[发明专利]3,5-二取代吲哚酮类衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及3，5-二取代吲哚酮类衍生物，本发明还涉及它们的制备方法以及医药用途。 

背景技术

肺癌己成为全球范围内癌症患者的头号杀手，5年生存率仅为16%，且发病率和死亡率仍在继续上升。在我国，肺癌发病率和死亡率已成为男性肿瘤患者的首位，在女性肿瘤患者中死亡率位居第二。据估计，到2025年，我国肺癌病人将达到100万，成为世界第一肺癌发病大国。 

肺癌的治疗手段有手术、放疗和化疗。一线的化疗药物多属于细胞毒类药，具有不良反应多、选择性差的缺点。随着基因组学和蛋白质组学的深入发展，人们对于药物在体内作用机制的认识也逐渐从细胞水平提高到分子水平，了解到肺癌的发生和发展是由多条信号通路共同参与和调控的复杂过程。因此，抗肺癌药物的研究也从传统的非选择性细胞毒药物向针对肺癌发生机制的新型靶向药物发展。寻找针对多个信号通路、多个作用靶点的肺癌治疗药物也成为药物化学研究的活跃领域。 

肿瘤在发生发展过程中常伴有控制细胞生长的信号通路异常。在信号转导通路中，Ras下游的有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K/AKT）通路起着关键性的作用，这两个通路相互影响，共同参与并调控着细胞增殖、分化、炎症反应、生长以及凋亡等多种细胞活动过程。是细胞生长过程中两个重要的调控通路。 

当细胞受到外界刺激时，细胞膜上某些特定的酪氨酸激酶与信号分子（如生长因子或激素）结合，导致Ras蛋白活化，激活下游信号转导通道。此时，MAPKs的三级酶促级联反应（即Raf/MEK/ERK）被激活，活化的有丝分裂原活化蛋白激酶的激酶（MEKs）使细胞外信号转导激酶（ERKs）的丝/苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化，活化的ERKs进一步磷酸化多种底物分子，如细胞骨架蛋白、c-Jun和 c-Myc基因等，引发一系列细胞活动。另一方面，PI3K激酶在细胞膜内募集，并将磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）转化为磷酰肌醇3，4，5-三磷酸（PIP3），PIP3作为信使分子激活PDK1，PDK1再激活其下游分子AKT（蛋白激酶B，即PKB）。AKT通过直接磷酸化多种底物分子（如凋亡蛋白酶-9），影响它们的功能。如此，AKT即可达到抑制凋亡基因和增强抗凋亡基因表达的作用，从而促进细胞的存活。 

MEK和AKT均属于Ras下游的分子，两者具有多种相同的底物分子。如核糖体S6激酶（p90RSK）、促凋亡蛋白BAD和BIM、肿结节性硬化（TSC）抑制蛋白Tuberins，雷帕霉素靶蛋白C1（mTORC1），血管内皮生长因子（VEGF），核因子κB以及Forkhead蛋白（FoxOs）和细胞周期调控因子p21Cip和p27Kip。在异常情况下，过度激活的MEK和AKT均通过这些下游分子促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，加速肿瘤的血管生成和迁移。因此，MEK和AKT已成为抗肿瘤药物，尤其是抗肺癌药物研发的重要靶点。 

在肿瘤细胞中，MAPK通路的异常与其上游的K-Ras或B-Raf的突变有关，不同的细胞系突变因素不同，但两者很少同时存在。研究发现，B-Raf的突变存在于多种恶性肿瘤（其中，黑色素瘤66%，结直肠肿瘤15%），这种突变90%以上是B-Raf基因1796位的胸苷酸被腺苷酸替代（T1796A），引起B-Raf蛋白第600位的缬氨酸突变为谷氨酸（V600E），突变后的B-Raf可以不依赖于K-Ras直接激活MEK，促进肿瘤的生长。Ras与B-Raf突变体都通过激活共同底物MEK导致肿瘤的发生，因此以其底物作为药物靶点会是更好的治疗策略。因此，MEK和AKT成为目前抗肿瘤药物研发很有潜力的靶点。 

化合物III是目前已报道的唯一一个具有双靶点抑制作用的小分子化合物。该化合物在10μM时可以显著抑制多种细胞系（A549，U937，HT-29等）MEK和AKT的磷酸化水平，但是其抑制活性并不高，在对其进行一系列结构改造中，未发现具有较好的双靶点抑制活性的化合物。 

发明内容

本发明的目的是提供了一种3，5-二取代吲哚酮类衍生物，还提供了所述化合物的制备方法和它们在制备抗肺癌药物中的应用。 

为实现上述目的，本发明的技术方案是： 

本发明技术方案之一： 

一种3，5-二取代吲哚酮类衍生物，结构通式如式（I）或式（II）所示： 

其中，X为NH或O； 

R选自H、卤素、1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的卤代烷基。