[发明专利]N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物及其药物组合物和合成方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于药物学领域，具体地，涉及一类N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物，其合成方法、含所述化合物的药物组合物以及其在制备药物中的应用。 

背景技术

β-内酰胺（2-Azetidinone）是源自3-氨基丙酸的四元环内酰胺。此类化合物由Staudinger在1907年首次合成。1929年Fleming发现了青霉素（化合物1和2），抗菌活性极强，药理试验研究表明β-内酰胺结构是其药效基团，其作用机理是青霉素作为抗生素可以阻断细菌细胞壁的生物合成。β-内酰胺类化合物作为抗生素类药物有很多种，其中包括Cefepime，CefmatilenHydrochlotide Hydrate，CefoselisSilfate，CS-834，DA-1131，ER-35786，Ertapenem Sodium，Faropenem Sodium，RitipenemAcoxil。例如CS-834（化合物3）是β-内酰胺类光谱抗生素，对革兰阳性菌、革兰阴性菌均有抑制作用，对β-内酰胺酶稳定，不易被水解，是一个酯型的前药。RitipenemAcoxil（化合物4）是上市的首例口服青霉烯类抗生素，体外无生物活性，通过酯水解后生成FCE22101产生抗菌活性。FCE22101具有光谱抗菌活性，对厌氧菌也有效。作为心血管系统药物的Ezetimibe（化合物5）是一个强效的、代谢稳定的胆固醇吸收抑制酶。它可以降低胆固醇的活性，作用于肠，选择性阻断肠对胆固醇的摄取和吸收，也减少极低密度脂蛋白(VLDL)及低密度脂蛋白(LDL)。化合物1－5的结构式如下： 

随着青霉素类抗生素的大量使用，菌株发生变异，产生耐药性，这是长期以来人们急待解决的问题。人们希望通过合成更多种类不同的β-内酰胺化合物，找到具有更好的抗耐药性的抗生素。同时，很多药理学家通过研究找到了β-内酰胺化合物在其他方面的重要的药理活性。如最新研究表明，β-内酰胺化合物可以成为丝氨酸蛋白酶、胰胎酶E、巨细胞病毒、凝血酶、β-内酰胺酶、细胞转移抑制剂，同时可抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶。 

作为一种重要的合成砌块，近年来β-内酰胺在氨基酸、生物碱、多肽及其他天然和非天然活性化合物的合成方面得到愈来愈广泛地应用。因此，发展高效的合成β-内酰胺的方法对寻找具有更好的抗耐药性的抗生素或其他重要药理活性的药物先导化合物具有重要的经济效益和学术价值。已报道的β-内酰胺化合物的合成方法很多，但许多方法存在这样或那样的缺陷，例如需要经过多步合成方法，使用的试剂昂贵，收率低，条件苛刻，使用有毒试剂等。迄今为止，利用过渡金属钯催化，对酰胺的β氢经行sp³C-H键活化，继而发生分子内C-N键形成的方式一步法合成β-内酰胺化合物的方法没有报道。 

发明内容

本发明的目的在于提供一系列具有β-内酰胺酶抑制活性的结构新颖的N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物，含其的药物组合物，及其它们的合成方法。该方法以Pd(II)为催化剂，醋酸银为氧化剂，对酰胺底物的β位的sp³C-H键进行活化，同时发生分子内的C-N键形成，高区域选择性，高收率地合成β-内酰胺化合物。本发明同时还提供了该类化合物在制备药物中的应用，特别是在制备抑制β-内酰胺酶的药物中的应用。 

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案： 

一种N-喹啉基取代的β-内酰胺类化合物，所述化合物为如式(I)所示化合物， 

式(I)中， 

R¹、R²是相互独立的H或C_1-12的直链或支链的烃基、C_6-12芳基、C_1-12烷氧基、C_1-12酰氧基或C_1-12氨基； 

R³是H或C_1-25的直链或支链的烃基、C_6-12芳基，或者与R¹或R²形成取代或未取代的五～八元环，所述的五～八元环含或不含杂原子，所述杂原子是N、O、S；