[发明专利]一种阿贝卡星的合成方法

权利要求书

1.一种阿贝卡星的合成方法，其特征在于：以二碳酸二叔丁酯为保护试剂，对3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B的C3，C2’，C6’位上的三个氨基进行叔丁氧羰基保护；利用其余游离的1位氨基与3”氨基活性的差异，直接选择性的在1位氨基引入侧链；直接用氨基保护后的1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸作为对1位氨基的酰化试剂；用酸水解去除叔丁氧羰基保护。

2.根据权利要求1所述的阿贝卡星的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

（a）3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧卡那霉素B的合成

将3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B，二甲基甲酰胺溶解，加入醋酸锌，充分搅拌使之络合完全；投入二碳酸二叔丁酯，反应1-3小时，薄层检测判断终点；然后从反应液中收集带有三保护的组分，即浅黄色固体3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’.4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B；

(b)1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸的合成

在碳酸氢钠，1,4-二氧六环的水溶液中，加入2-羟基-4-氨基丁酸；加入二碳酸二叔丁酯，室温下持续搅拌反应3小时以上；然后从反应液中收集油状物1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸；

（c）阿贝卡星的合成

将3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’,4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B用二甲基甲酰胺溶解，加入三氟乙酸乙酯，室温搅拌3小时以上至溶解；再加入1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸，N,N’二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺；搅拌反应2小时以上；

反应液抽滤，滤去不溶物，加入水，析出大量固体；抽滤得白色固体，加入三氟乙酸溶解；减压蒸馏，去除三氟乙酸；加入氨水呈碱性减压蒸馏去除多余氨水；

溶液用离子交换树脂柱吸附，水洗涤后，用梯度氨水洗脱，收集带阿贝卡星的流分，浓缩至干，得白色固体阿贝卡星游离碱；

以乙酸水溶液做溶剂，氧化铂做催化剂，加入前步所得阿贝卡星游离碱，在25-65℃下氢化反应12-72小时，然后将溶液用离子交换树脂柱吸附，水洗涤后，用梯度氨水洗脱，收集带阿贝卡星的流分，浓缩至干，得1-N-(L-4-氨基-2-羟基丁酰)-3’,4’-二脱氧卡那霉素B即产物阿贝卡星。

3.根据权利要求1所述的阿贝卡星的合成方法，其特征在于：所述步骤（a）从反应液中收集带有三保护的组分，即浅黄色固体3,2’,6’-三-N-叔丁氧羰基-3’.4’-双脱氧-3’,4’双脱氢-卡那霉素B的方法为将反应液用水稀释，滤液吸附在阳离子交换[NH₄⁺]型树脂柱中，大量水洗涤后，用氨水洗脱，收集带有三保护物的组分，减压浓缩至干。

4.根据权利要求1所述的阿贝卡星的合成方法，其特征在于：所述步骤（b）从反应液中收集油状物1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸的方法为：反应液用乙醚洗涤；再用二氯甲烷多次抽提；减压浓缩，蒸去二氯甲烷，得到油状物1-叔丁氧酰胺基-3-羟基丁酸。