[发明专利]苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学医药技术领域，特别是涉及苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其应用。

背景技术

流行性感冒简称流感，是由流感病毒引起的一种常见的急性呼吸道传染病，也是一种传染性强、传播速度快的疾病，以冬春季多见。典型的临床特点是急起高热、显著乏力，全身肌肉酸痛，而鼻塞、流涕和喷嚏等上呼吸道症状相对较轻。本病具有自限性，但在婴幼儿、老年人和存在心肺基础疾病的患者容易并发肺炎等严重并发症而导致死亡。据世界卫生组织公布的数据显示，流感会导致总人口5％～15％的人感染,，300万―500万患者因此发生肺炎、心肌炎、呼吸衰竭等并发症，25万―50万患者因而死亡；我国每年有超过10%的人感染流感。

禽流感，全称为鸟禽类流行性感冒，是由病毒引起的动物性传染病，通常只感染鸟类，少数情况下会感染猪。禽流感病毒高度针对特定物种，但在罕有情况下会跨越物种障碍感染人。自从1997年在香港发现人类也会感染禽流感之后，此病症引起全世界卫生组织的高度关注。其后，该病一直在亚洲地区零星爆发。2003年12月开始，禽流感在东亚多国，尤其是在越南、韩国、泰国等地严重爆发，并造成越南多名病人丧生。现在包括东欧多个国家都有禽流感的案例发生。2012年3月，台湾首度发生H5N2高致病性禽流感，引起重视。2012年9月，广东省农业厅通报，湛江发生高致病性禽流感。高致病性禽流感的发病率和死亡率都非常高，人感染高致病性禽流感死亡率约是60%，而家禽感染的死亡率几乎是100%。2013年3月，上海和安徽两地又发现H7N9禽流感病例，到目前为止已造成100多人感染，其中已有36人死亡。

目前，注射流感疫苗仍然是预防流感的最主要方式。然而，由于流感病毒具有广泛的宿主和多个分段的基因组，在其感染和复制的过程中容易发生基因突变或基因重组而产生变种，因此，我们很难获得对流感具有稳定而且持久的免疫能力。目前使用的流感疫苗对流感的预防效率仅达60%-70%，对老年人或伴发基础疾病者保护力仅为40%。临床上，还是以药物治疗流感为主，尤其是在流感爆发期间，药物治疗显得尤为重要。

目前已经开发出的抗流感药物主要有两类，一类是以离子通道M2蛋白为药物靶点，包括金刚烷胺和金刚乙胺两种。这类药物通过改变宿主细胞的表面电荷，调节宿主细胞的PH值，抑制病毒M2通道的打开，阻止了病毒释放核酸，从而抑制病毒的繁殖。但这种药物具有明显的中枢神经系统等副作用，且只对甲型流感有效。同时，使用该类药物治疗流感约有三分之一的患者出现了耐药现象，并且存在金刚烷胺和金刚乙胺两种药物交叉耐药的情况。因此，在临床上，该类药物的使用受到了限制。另一类是以病毒表面的糖蛋白神经氨酸酶为药物靶点，主要包括扎那米韦（Zanamivir）和奥司他韦（Oseltamivir）等。该类药物能够竞争性的与流感病毒神经氨酸酶的活性位点结合，进而干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，从而减少流感病毒的复制。神经氨酸酶抑制剂类药物是目前最为有效的治疗流感的药物之一，然而，该类药物同样面临着中枢神经系统等毒副作用的困扰，并且，该类药物的耐药株也被分离出来了。面对具有高突变率的流感病毒，和现有药物的毒副作用的困扰，因此，开发新的抗流感靶点及新型抗流感药物变得极为迫切。

流感病毒是一种RNA病毒，其遗传物质RNA主要依赖核蛋白运输到宿主细胞核内进行复制和重组。因此，只要能抑制病毒核蛋白进入细胞核内，就能有效的抑制流感病毒的复制。2010年Ricard Y Kao（Nature Biotechnology,2010,28,600）和Ching-Yao Su(PNAS,2011,108,15366)分别报道了以核蛋白为靶点的小分子抑制剂Nucleozin及其类似物能够有效的抑制流感病毒的复制。2012年，程辉敏博士也在此基础上通过骨架迁移及电子等排策略研究发现了1,2,3-三氮唑-4（5）苯甲酰胺类化合物同样具有很好的抗流感病毒效应（JMC,2012,55,2144）。

发明内容

基于此，本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

式Ⅰ所示的苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：

其中，Ar₂选自0-3个R₂取代的苯基；

R₂选自：卤素，C1-C4烷基，C1-C5烷氧基，氰基，硝基，羟基，氨基，三氟甲基，甲氧基羰甲基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基取代氨基，二甲基取代氨基；