[发明专利]塑性雾膜化的透皮喷雾制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以介孔纳米二氧化硅为载体的塑性雾膜化透皮喷雾制剂及其制备方法。

背景技术

目前，通过体外作用于人体的常用的含有药物的制剂，主要是贴剂、凝胶、乳膏，存在许多缺陷，如贴剂对皮肤的闭合作用导致的皮肤刺激性；药物在贴剂中的结晶所引起药品质量问题；以及大面积贴剂产品给药后，影响美观等。半固体剂型如凝胶和软膏剂，其最主要的问题是不能准确地定量给药，容易因摩擦而去除，不仅影响透皮效果，且污染衣物，降低患者顺应性。

酮洛芬、布洛芬等是常用的非甾体抗炎药(NSAIDs)。酮洛芬具有一个手性中心，一般都以外消旋体的形式供临床使用，然而只有右旋体才具有抗炎抗风湿和镇痛作用，左旋体几乎没有药理活性。发达国家对单一对映体的开发极为重视,大多数制药公司开始考虑在他们的药物开发部建立手性药物分支机构。FDA早1992年就发布了有关手性药物的指导原则,今后的新药研究将日益朝着单一对映体的方向发展。右旋酮洛芬的使用有利于降低药物的毒性以及与非活性对映体之间的相互影响，因为他的活性是外消旋体的2倍,所以可以使用外消旋体一半的剂量供临床使用,这样可以减轻肝脏的负担和整个代谢物的形成。另外酮洛芬的酰基葡萄糖醛酸代谢物与蛋白质之间有潜在的酰化反应,易诱发免疫敏感性和组织的选择性毒性,而右旋体因消除了左旋体的酰基葡萄糖醛酸从而降低了这种活性代谢产物的数量,这对那些肝肾功能不良的患者尤为有益。

右旋酮洛芬由意大利Menarini公司开发,于1996年首次在西班牙上市。迄今，有右旋酮洛芬的口服制剂以及注射剂。

国内外研究资料表明，酮洛芬对COX-1的抑制作用具有高度的选择性。体外实验表明,对COX-2的抑制作用更强,其IC50为0.024μmol/L,相比之下,左旋体在很高浓度时(>1μmol/L才能产生40%的抑制作用,认为与其含有微量的右旋体有关。观察了对完整细胞COX-2的抑制作用,发现右旋体对单核细胞COX-2的抑制IC50为2～25μmol/L,是左旋体的100～500倍。因此可以推断出,手性的NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制作用有一定的选择性,以前所观察到的外消旋体对COX-2抑制作用是由右旋体产生的。

NSAIDs最常见的不良反应是胃肠道毒性,尤以老年人以及长期用药者最常见。最严重的不良反应是胃肠道出血,另外还有蛋白质减少、胆汁吸收障碍等等。毒性研究表明，大鼠单剂量口服10～20mg/kg右旋体对肠粘膜没有影响,而20～40mg/kg的外消旋体对小肠和盲肠粘膜有明显的损害,这种毒性可能是左旋体和右旋体之间的协同作用导致的。药代动力学研究表明，健康受试者单次服用12.5mg或25mg，可在0.25-0.75小时血药浓度达峰值，峰浓度分别为1.4mg/L和3.1mg/L。右旋酮洛芬主要以原型药、羟化代谢物和相应的葡萄糖苷酸代谢物的形式存在。约70-80%的药物主要以葡萄糖醛酸结合物形式在服要后12小时从尿中排泄。

类风湿性关节炎是严重威胁人类健康的多发病、常见病，是以多关节慢性炎症为主要表现的自身免疫性疾病，致残率较高。疼痛是恶性肿瘤患者最常见的症状之一。根据世界卫生组织统计，全世界每年新发癌症患者700万，其中30%-50%伴有不同程度的疼痛，严重影响患者的日常生活。施行肿瘤镇痛治疗可缓解癌症患者的痛苦。实验证明，KPF是一种缓解和治疗癌症疼痛的有效药物，口服KPF的止痛效果相当或优于吗啡。右旋酮洛芬兼有镇痛和解热特性，临床上主要用于治疗关节强直性脊柱炎、类风湿性关节炎及骨关节炎，国外还用于术后止痛、牙科疼痛、急性内脏痛、急性肌损伤、慢性癌痛及原发性痛经等。

发明内容

本发明的目的是提供一种塑性雾膜化的透皮喷雾制剂及其制备方法，以提高患者用药的依从性。

所述的塑性雾膜化的透皮喷雾制剂，由如下重量份数百分比的组分组成：

优选的为

所述介孔纳米二氧化硅气凝胶为控释介孔纳米载体，孔隙率90%-99.8%；孔径为20～100nm；三维纳米粒径为2～70nm；比表面积100-1000m²/g；密度0.003g-30g/cm³；导热系数0.01-0.018w/m·k。