[发明专利]具有环丙烷结构S-脯氨酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及一种新型的具有环丙烷结构的S-脯氨酸的制备方法。

背景技术

有机小分子化合物催化的不对称反应在过去的十多年中得到迅猛的发展，已成为公认的和有机金属催化、酶催化具有同等地位的第三类有潜力的不对称合成方法。然而，已有的有机小分子化合物大都是利用价廉易得的天然产物为手性源，其结构类型有限。在不改变其催化活性的前提下，对其结构的修饰和实现结构多样性方面又存在一定的局限性，因而造成了催化反应类型较少及催化反应的普适性有限等问题。

1997年，H.Stephen小组首次成功合成出了具有环丙烷结构的S-脯氨酸用于研究其血管紧张素转换酶抑制性能(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997，36，1881)，由于环化试剂Me₃SnCH₂成本昂贵，毒性大，且生成对映异构体产物比例低，随后其开发了基于该化合物的Simmons-Smith环丙烷反应(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters8(1998)2123-2128)，其合成路线如下所示：

该合成路线中，还原成烯烃产物产率较低，试剂成本较高，对工艺条件要求苛刻，环化过程中，对映异构体选择性较低(结构A∶结构B=1∶4)需要进一步手性制备和拆分，不适宜工业上大规模生产。

针对上述合成具有环丙烷结构的S-脯氨酸的方法中存在的问题，我们提供了一种新型的具有环丙烷结构的S-脯氨酸的合成方法，其工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，对映体结构选择性较强，是理想的合成具有环丙烷结构S-脯氨酸的方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的具有环丙烷结构的S-脯氨酸的合成方法，其工艺合理、操作简单、成本低廉，不需要进一步进行手性制备和拆分得到光学纯度的对映体产物，对映体结构选择性较强，是理想的合成具有环丙烷结构的S-脯氨酸的方法。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种具有环丙烷结构的S-脯氨酸的合成方法，其步骤包括：

第一步，S-焦谷氨酸进行酯化反应；

第二步，将第一步获得的反应产物进行氨基保护反应；

第三步，将第二步获得的反应产物进行还原反应；

第四步，将第三步获得的反应产物进行羟基消除反应；

第五步，将第四步获得的反应产物进行Simmons-Smith环丙烷反应，获得对映异构体；

第六步，将第五步获得的对映异构体分别进行酯水解反应；

第七步，将第六步获得的反应产物分别进行脱除氨基保护的反应，获得具有环丙烷结构的S-脯氨酸。

所述第一步具体为将S-焦谷氨酸与二氯亚砜按照摩尔比为1∶1.1～2的比例混合，保持反应温度-10℃～-5℃的条件下反应2h～3h，获得S-焦谷氨酸乙酯。

所述第二步具体为将第一步获得的S-焦谷氨酸乙酯与N保护化试剂二碳酸二叔丁酯以摩尔比1∶1.5～2的比例混合，维持在反应温度为10℃～15℃反应3～4h，获得Boc-S-焦谷氨酸乙酯。

所述第三步具体为将第二步获得的Boc-S-焦谷氨酸乙酯采用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)进行还原反应，所述Boc-S-焦谷氨酸乙酯与所述二异丁基氢化铝的反应摩尔比为1∶1.1～1.5，维持在反应温度为-65～-60℃时，反应1～2h，获得(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯。

所述第四步具体为将第三步获得的(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯用三氟乙酸酐(TFAA)进行羟基消除反应，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2-羟基-2-吡咯甲酸乙酯与三氟乙酸酐反应的摩尔比为1∶1.0～1.3，维持在反应温度-15～-10℃反应1～2h，获得(S)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氢-2-吡咯甲酸乙酯。