[发明专利]稳定的依维莫司或其衍生物的制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种口服固体制剂及其制备方法，具体涉及依维莫司或其衍生物的制剂及其制备方法。

背景技术

依维莫司(everolimus)是西罗莫司(sirolimus，又称雷帕霉素，即rapamycin)的衍生物，又称40-0-(2-羟乙基)-雷帕霉素，或40-0-(2-羟乙基)-西罗莫司。

结构式：

依维莫司是一种大环内酯类药物，结构上属于雷帕霉素的衍生物，故又称为40-0-(2-羟乙基)-雷帕霉素，功能上其属于雷帕霉素哺乳动物靶点(mTOR)激酶抑制剂。依维莫司可以减缓肾癌细胞的生长，降低67％的死亡率。通过抑制肿瘤细胞的生长和增殖，直接作用于肿瘤细胞；通过抑制血管发生，导致肿瘤血管分布减少而发挥间接作用。临床用于舒尼替尼或索拉非尼治疗晚期肾癌失败的患者。

依维莫司最早由瑞士诺华公司(Novartis)研制开发，2003年首次在瑞典上市，商品名，剂型有片剂和分散片，规格有0.25mg，0.5mg，0.75mg and1.0mg。随后，诺华继续开发2.5mg、5mg、10mg，商品名2010年3月，FDA批准依维莫司用于预防有轻中度免疫排斥风险的肾脏移植患者出现的肾脏移植的排异反应，商品名2011年，FDA批准依维莫司扩大适应证，用于治疗不宜手术的罕见遗传性疾病脑部良性肿瘤室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)。除了肾细胞癌和器官移植后的排异，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。

依维莫司原料药呈白色至微黄色，几乎不溶于水，主要以无定形存在。从生物药剂学角度考虑，这类化合物在制剂工艺中通常需要采用增溶手段，以提高其生物利用度。另外，公开的资料还显示，依维莫司化学稳定性不好，对湿、热和光照均比较敏感，尤其在高湿条件下，极易发生降解。例如，已上市产品(诺华公司)系采用铝铝包装，以实现防潮效果。除了采用防潮包装外，通常还可以通过选用某些水分较低的辅料如无水乳糖、甘露醇等，或者采用特殊的制备工艺，如粉末包衣技术等，从而改善产品质量。

美国专利US6004973公开了固体分散体形式的雷帕霉素或其衍生物，所述固体分散体系采用共沉淀法制备，即将雷帕霉素和一种载体介质，如羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯以无定形或基本无定形态物理结合，制成片剂，胶囊剂或散剂，克服了常规制剂的不可预知的溶解速率和无规律的生物利用度。然而由于这种工艺使用了大量的有机溶剂，溶剂蒸干时间长，耗能大，且工艺复杂，质量控制较难，不利于工业化生产。不仅如此，固体分散体在贮存过程中容易“老化”，导致产品溶出延缓。

中国专利CN201110065075公开了一种依维莫司的口服固体制剂组合物，该组合物特别包含一种酸碱调节剂，调节组合物的水溶液pH值至5-6，所述制剂采用粉末包衣技术制备。如制剂技术人员所知，由于依维莫司在制剂中比重较小，很不容易混匀，且依维莫司堆密度低，在流化床包衣过程中会引起分层，有含量均匀度不合格的风险。

中国专利CN103099790公开了一种依维莫司的片剂的制备方法，所述方法系将依维莫司在有机溶剂如乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、无水乙醇中溶解后喷到交联聚维酮上，经减压干燥和其它药用辅料混合后压片制得依维莫司片。然而由于其工艺过程必须采用有机溶剂如乙腈，二氯甲烷，氯仿等，对人体的毒性极大且挥发性强，因此生产过程中安全系数低，操作困难，且需要进行溶剂回收等大量后处理工作。另外，如本领域人员所知，减压干燥装置构造复杂，建筑费用更多，从而不可避免的增加了生产成本。

美国专利US20100316724公开了一种免疫抑制剂，如他克莫司，西罗莫司的微球制剂，制备的微球平均粒径小于或等于10um，振实密度不大于0.4g/ml。

美国专利US20120053198公开了雷帕霉素或其衍生物的溶液剂，该制剂系采用γ-环糊精包合技术制备。

发明内容

本发明提供一种稳定的依维莫司或其衍生物的口服固体制剂及其制备方法，其至少包含0.25-5％的依维莫司或其衍生物以及选自共聚维酮、聚乙烯醇和/或聚乙二醇-聚乙烯醇的水溶性成膜剂。所述制剂采用湿法制粒工艺制备，稳定性更好，且溶出理想，工艺简单，生产效率高，适合工业化生产。

根据本发明的依维莫司或其衍生物制剂，包含有相当于制剂总重：

0.25-2.5％的依维莫司或其衍生物，

2-15％的水溶性成膜剂，

65-90％的稀释剂，

2-20％的崩解剂，