[发明专利]一种盐酸莫西沙星杂质的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸莫西沙星杂质的合成方法，属于药物化学领域。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride，1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐)是第四代氟喹诺酮类抗菌药物。它具有广谱抗菌作用，已悇办类和动物的抗菌药物，能有效地治疗多种细菌引起的感染，其结构式如下：

由于莫西沙星喹啉环上A、B位置比较活泼(如下式所示)，在酸碱性介质容易发生取代反应，可能产生下述A、B、C、D、E五种杂质：

杂质A：A＝B＝F；公开号为CN102267994A的发明专利申请公开了该杂质的制备方法；

杂质B：A＝OCH₃，B＝F；

杂质C：A＝F，B＝C2H₅；

杂质D：A＝OCH₃，B＝OCH₃；

杂质E：A＝F，B＝OH。

对于莫西沙星杂质的相关研究可以用于莫西沙星生产中的杂质的定性及定量分析，从而可以提高莫西沙星的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

药典对五种杂质的限度进行规定，不能超过0.1％，但对于氮杂环上仲氮上产生的杂质没有定量控制，研究发现氮上的氢容易在合成莫西沙星的过程中容易产生结构式如下述式(Ⅰ)所示的杂质，化学名称为1-环丙基-7-(S，S-N-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐：

Y.Ravindra Kumara，V.V.N.K.V.Prasad Raju等人首次发表了莫西沙星四种杂质从母液中提取的方法和结构确证(Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 34(2004)1125-1129 Structural identification and characterization ofimpurities in moxifloxacin)；另外，M.Lalitha Devil，&，K.B.Chandrasekhar等人确定了盐酸莫西沙星五种杂质的线性范围，以及在盐酸莫西沙星稳定性考察中杂质检测中的应用(chromatographia，200969，993-999，A Validated，Specific Stability-Indicating RP-LC Method for Moxifloxacin and ItsRelated Substances)。虽然上述两篇文献均公开了上述式(Ⅰ)所示的杂质，但未提到其合成方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸莫西沙星杂质的合成方法，具体是1-环丙基-7-(S，S-N-甲基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐的合成方法。

本发明所述的技术方案如下：

一种如式(Ⅰ)所示的盐酸莫西沙星杂质的合成方法，包括以下步骤：

a)按1∶45～145∶20～77的摩尔比称取莫西沙星或盐酸莫西沙星、甲酸以及甲醛，置于回流装置中，加热回流反应至完全，反应液浓缩至干，水洗，干燥，所得残余物加水溶解，然后进行脱色处理，所得滤液调节其pH值至中性，冷却，析晶，分离出结晶，干燥，得到中间体；

b)取中间体，用有机溶剂溶解，所得溶解液用盐酸调节其pH值为1～4，然后进行脱色处理，所得滤液加水，冷却析晶，分离出晶体，干燥，得到式(Ⅰ)所示的化合物。

上述技术方案中：

步骤a)中，作为反应原料之一的莫西沙星或盐酸莫西沙星可以直接从市场上购买，也可以根据现有常规方法进行合成。本申请中，通常选用浓度为85～95％(质量)的甲酸水溶液，浓度为35～40％(质量)的甲醛水溶液。所述莫西沙星或盐酸莫西沙星、甲酸以及甲醛的摩尔比优选为1∶70～110∶30～45。回流反应的温度为88～95℃，回流反应时采用薄层层析跟踪检测回流反应是否完全，在上述温度范围内回流反应至完全大约需要4～5h；进行回流反应的温度优选为90～95℃。