[发明专利]达比加群酯的中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种达比加群酯的中间体的合成方法。 

背景技术

达比加群酯（Dabigatran Etexilate；商品名为Pradaxa）是由德国勃林格殷格翰公司开发的一种新型抗凝血药物，其结构如下所示： 

达比加群酯是达比加群（Dabigatran）的前体药物，属非肽类凝血酶抑制剂，其口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。 

由于达比加群酯是继华法林之后50年来上市的首个新类别的口服抗凝血药物，其受到了许多研究机构和药物公司的极大关注。目前，达比加群酯的合成方法大致分为以下二类： 

（1）基于公开号WO9837075的国际专利申请的合成路线。 

（2）基于公开号WO2009153215、WO2007071743、WO2007071742、WO2006000353的国际专利申请的路线。 

从包括以上专利文献的现有技术可知，在制备达比加群酯的过程中，具有以下结构的化合物1——1-甲基-2-[N-[4-脒基苯基]氨基甲基]苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)酰胺——具有重要的意义，目前几乎所有的合成方法均是由化合物1与氯甲酸正己酯在碱的作用下制得达比加群酯： 

具体而言，如下式所示，WO9837075使用式2的化合物——1-甲基-2-[N-[4-氰基基苯基]氨基甲基]苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)酰胺——为原料，与氯化氢乙醇溶液反应，再加入氨水，得到化合物1。该路线在施行过程中会产生大量的废酸，会带来环境问题。 

在专利WO2006000353、WO2007071742和WO2007071743等中，化合物3和4缩合得到化合物5，如下式所示。随后将化合物5经过提纯后，氢化得到化合物1。这条路线虽然避免了废酸污染问题，可是必须使用钯碳加压氢化的方法。这就带来了重金属污染以及加压加氢设备的易燃易爆、高压操作的危险性等问题。 

因此，仍需要一种合成化合物1的更优化的方法，所述方法既可减少废酸的排放又无需使用钯碳加压氢化。 

发明内容

本发明的目的是提供一种合成达比加群酯的中间体的方法，具体而言，提供一种合成结构如下的化合物1的方法： 

所述方法包括： 

在0-100℃的温度下，由化合物2出发，在非质子性无水溶剂中与氯化甲基铝酰胺反应以得到化合物1： 

本发明合成达比加群酯的中间体的方法不产生大量的废酸并且操作简单易行、后处理容易、收率较高，具有可观的经济价值和市场竞争力，为达比加群酯的大规模生产提供了一种更优化的方案。 

具体实施方式

需要说明，本文通篇的达比加群酯的中间体意指“化合物1”。 

本发明提供一种合成化合物1的方法， 

所述方法包括： 

在0-100℃的温度下，由化合物2出发，在非质子性无水溶剂中与氯化甲基铝酰胺反应以得到化合物1： 

其中，非质子性无水溶剂选自但不限于：经除水的苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙醚等；优选经除水的苯、甲苯或二甲苯。其中“经除水的”是指本领域已知的对有机溶剂的除水操作，包括干燥、蒸馏等。 

在一个优选的实施方案中，所述反应在20-90℃的温度下进行；在一个更优选的实施方案中，所述反应在40-80℃的温度下进行。 

氯化甲基铝酰胺可一次或分次加入。在一个优选的实施方案中，将氯化甲基铝酰胺在20分钟至1小时的时间内缓慢地滴加到化合物1溶于非质子性无水溶剂的混合溶液中。 

氯化甲基铝酰胺的滴加温度为20-30℃。 

反应结束后，向反应体系中加入十水硫酸钠固体淬灭反应，过滤，得到化合物1。 

在一个优选的实施方案中，还包括将粗化合物1重结晶的步骤，用于重结晶的溶剂为乙醇和水的混合溶液。