[发明专利]拉索昔芬前体萘福昔定的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及治疗绝经后妇女的骨质疏松症药物拉索昔芬前体萘福昔定（1）的一种合成方法。

背景技术

D-酒石酸拉索昔芬(lasofoxifene D-tartrate)是辉瑞公司开发的一种雌激素部分激动剂，其上市剂型为薄膜包衣片，商品名为Fablyn。其具有阻断骨质丢失、降低胆固醇的功效，目前已在欧洲上市，每日剂量只需0.5mg，是目前最强效的具有阻断骨质丢失、降低胆固醇的功效的雌激素部分激动剂 [王蔚,艾敏. 治疗骨质疏松症的新药Lasofoxifene, 药学进展, 2005, 29 (2): 2-3]。其II期临床比较了D-酒石酸拉索昔芬与礼来公司开发的盐酸雷洛昔芬(raloxifene，60mg/日)的疗效，D-酒石酸拉索昔芬增加腰椎骨密度，与降低低密度脂蛋白胆固醇的效果均好于盐酸雷洛昔芬。 

D-酒石酸拉索昔芬 (lasofoxifene D-tartrate)

    萘福昔定（1）是20世纪60年代发现的一种非甾体雌激素拮抗剂，但未成功作为药用，但是由于D-酒石酸拉索昔芬最简洁的合成路线是以萘福昔定（1）为原料，经过氢化、脱甲基、与D-酒石酸成盐拆分得到[US005552412A 和童玲，朱学焱，袁哲东. 中国医药工业杂志，2011, 42(7): 481-483]，然而合成的难点并不在后三步反应，而在于其前体萘福昔定（1）的合成。所以萘福昔定（1）的合成又引起了人们的关注。

文献报导了萘福昔定（1）的许多合成路线[李丹, 王哲峰, 王小妹, 时惠麟. 酒石酸拉索昔芬合成图解. 中国医药工业杂志. 2010, 41(6): 468-471]，其中较为简洁，具有代表性的路线有两条：分别以6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2）或6-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料。 

路线1：以6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2）为起始原料。

早期的美国专利（US3274213，1966年）报导了在无水THF中将1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷制成格氏试剂，再在回流的条件下与6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2）进行格氏加成，得到萘福昔定（1），收率仅为24%（条件A）。

专利WO2012/159981 A2采用了相同的路线，但是工艺条件不同，在低温（-78℃）下，使用正丁基锂，将1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷制成有机锂试剂，并在无水三氯化铈的存在下，与6-甲氧基-2-苯基-1-四氢萘酮（2）进行加成反应，得到萘福昔定（1），收率为28%（条件B）。该反应需要在低温（-78℃）下进行，并且后处理过程需要用到高真空减压蒸馏（0.2mmHg）除去杂质，操作较为繁琐，而且对设备的要求很高，使得该工艺路线的成本高昂。相比第一条路线，收率没有明显提高，也没有成本上的优势，但产品质量稳定。

路线2：以6-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料。

   

美国专利（US005552412A，1996年）报导了在无水THF中使用正丁基锂将1-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吡咯烷制成有机锂试剂，在无水三氯化铈的存在下与价格低廉的6-甲氧基-1-四氢萘酮进行加成反应，并通过高真空减压蒸馏（0.15mmHg）除去杂质。再使用三溴吡啶鎓进行溴代反应。最后与苯硼酸进行Suzuki偶联，得到萘福昔定（1），该路线中的溴化反应副产物较多，并且难以分离，Suzuki偶联反应的催化剂成本较高而且无法回收。该路线总收率为37% （条件A）。

童玲等[童玲，朱学焱，袁哲东. 中国医药工业杂志，2011, 42(7): 481-483]对专利US005552412A中的路线进行了优化，使总收率提升至50%。

美国专利US2012/0045648 A1采用了相同的路线，只是第一步反应的工艺条件不同，采用格氏试剂代替有机锂试剂进行反应，但具体反应温度与分离方法未提及。该路线总收率为42% （条件B）。

 

发明内容

本发明的目的在于提供拉索昔芬前体萘福昔定（1）的一种合成方法。