[发明专利]一种制备氧嗪酸钾的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种药物化合物氧嗪酸钾的合成方法。

背景技术

氧嗪酸钾（Potassium oxonate），又名奥替拉西钾，化学名：1,4,5,6-四氢-4,6-二氧-1,3,5-三嗪-2-羧酸钾，化学结构式如下：

                                                 

氧嗪酸钾是抗胃癌药cefecone(S-1)的三种组分（替加氟、吉美嘧啶、氧嗪酸钾）之一。替加氟作为临床上常用的抗胃癌药物，存在口服不完全吸收，半衰期短 5～20 min，代谢快等局限及导致腹泻等不良反应。替加氟是5-氟尿嘧啶的前药，口服吸收效果好，并在肝内逐渐转化为5 氟尿嘧啶。吉莫斯特通过抑制二氢嘧啶脱氢酶 DPD 抑制5 氟脲嘧啶的降解，较长时间维持了5 氟尿嘧啶在血浆和肿瘤组织中的浓度，从而增强了抗肿瘤活性。氧嗪酸通过抑制嘧啶转磷酸核糖基酶来降低5 氟尿嘧啶在胃肠道的磷酸化作用，从而降低口服用药在胃肠道的毒性及不良反应。Cefecone 是日本 Taiho 公司最初开发用于治疗结肠癌和直肠癌的药物，毒性及不良反应小，目前被认为是治疗晚期胃癌很有应用前景的抗肿瘤药。

 国内外报道的氧嗪酸钾合成方法主要有三种：

路线1（JP-A-60-36463）：

此方法以尿酸为起始原料，经过氧化氢或高锰酸钾氧化制得，所用原料尿酸不易获得，且使用高锰酸钾会引起过度氧化，还易造成环境污染；使用过氧化氢则反应收率较低。因此此方法不太适宜工业化生产。

路线2（Collect Czech Chem Commun,1962, 27 (7) : 1562 - 1571.）：

此方法以缩二脲与草酸乙酯钾为起始原料，在乙醇钾的无水乙醇溶液中进行缩合环合反应制得，反应条件较苛刻，且原料价格较高。

路线3（CN1022500025 A）：

此方法以尿囊素（Allantoin）为原料经溴素氧化制得，所用原料尿囊素国内已大规模工业化生产且价格低廉，但此方法所用氧化剂溴素毒性及环境污染较大，规模化生产也存在一定的问题。 

发明内容

本发明的目的是寻找一种反应条件简单，无环境污染，质量稳定、收率较高的氧嗪酸钾（Potassium oxonate）的制备方法。

我们发明采用的路线以尿囊素作为原料，次卤酸盐作为氧化试剂，整个工艺过程原料简单易得，反应条件温和，质量稳定、收率较高，对环境也不会造成污染，适宜规模化生产。合成路线如下：

此方法原料易得，价格低廉，而且反应操作容易，环境污染低，更适合于工业化生产。

以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。

实施例1 

1.氧嗪酸钾粗品的合成

于2L反应瓶中加入1080mL蒸馏水，搅拌下分批加入氢氧化钾275.0g（4.00mol），制得约16.6%（w/w）氢氧化钾溶液。冰浴冷却至5～10℃，加入尿囊素79.0g (0.50 mol)、碘化钾4.0g（0.024mol）（保持内温≤10℃），搅拌使其大部分溶解。冰浴冷却至2～5℃，搅拌下滴加次氯酸钠溶液（有效氯10%）420.0g，约4～5h。滴毕，维持冰浴2h，缓缓升至室温（约2～3h）。室温（20℃）搅拌8h。以HPLC法检测反应终点(色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱为填充剂； 流动相∶甲醇∶水∶磷酸(5∶95∶0.1)；尿囊素保留时间约2.4min，氧嗪酸钾保留时间约6.7 min 。滤除反应液中少量不溶物，得浅黄色溶液。冰浴内温10～12℃，搅拌下滴加10%柠檬酸酸化，至溶液pH为7，析出大量白色沉淀。冰浴5℃，搅拌2h。抽滤，以蒸馏水洗涤滤饼。干燥，得白色粉末状固体80g，收率80%，mp>250℃，纯度≥98.0%。

2.氧嗪酸钾的精制