[发明专利]盐酸甲氯芬酯化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，盐酸甲氯芬酯化合物及其药物组合物。

背景技术

盐酸甲氯芬酯，化学名：2-(二甲基氨基)乙基对氯苯氧基乙酸酯盐酸盐。盐酸甲氯芬酯主要作用于大脑皮质，它能促进脑细胞的氧化还原，调节神经细胞的代谢，增加对糖类的利用对受抑制的中枢神经有兴奋作用。适用于外伤性昏迷、儿童遗尿症、意识障碍、老年性精神症、各种痴呆、酒精中毒等。

盐酸甲氯芬酯稳定性较差，并且分子中因含酯键，水溶液不稳定，易水解。水溶液pH升高，水解速度加快。为了解决这一问题，现有技术一般从制剂方面尝试解决这一问题，使用的手段为添加辅料和采用较复杂工艺来，克服其不稳定性。现有技术虽然在制剂方面提高盐酸甲氯芬酯的稳定性有一定效果但是需要添加较多辅料并且需要配合较为复杂的工艺，虽然有一定效果但是作用有限，限制了盐酸甲氯芬酯的应用，因为易水解盐酸甲氯芬酯在原料阶段不稳定，需要极高的保存条件。还有的现有技术尝试从改变晶型来获得较高稳定性的盐酸甲氯芬酯，如：中国申请CN103214382A，该申请提供的盐酸甲氯芬酯化合物及其药物组合与现有技术相比，具有更好的储存稳定性以及流动性，本发明人在试验中发现，该申请中获得的盐酸甲氯芬酯虽然在常温和加速条件下有较好的稳定性，但是在其他影响药物质量因素试验中稳定性较差，尤其是仍然有较高的引湿性，使盐酸甲氯芬酯易引湿水解。为了解决这一问题本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的盐酸甲氯芬酯化合物，该化合物引湿性很低，不易引湿水解并且具有极高的质量稳定性。本发明还提供有效成分为本发明所述的盐酸甲氯芬酯化合物的组合物制剂及其制备方法，按照本发明的内容可以制备成的制剂，保持极高的稳定性，明显优于市售品种，大大提高了盐酸甲氯芬酯使用的安全性、有效性。

发明内容

本发明提供一种稳定的盐酸甲氯芬酯化合物及其药物组合物制剂。

本发明提供的盐酸甲氯芬酯化合物结构式如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）

    所述的盐酸甲氯芬酯化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为6.1°、7.7°、9.3°、12.2°、14.3°、17.8°、18.9°、20.5°、22.2°、23.3°、24.5°、25.8°、27.0°显示。

所述的盐酸甲氯芬酯化合物的X射线粉末衍射图见图1。

所述的盐酸甲氯芬酯化合物的熔点为147～152℃。

本发明所述的盐酸甲氯芬酯化合物制备方法包括如下步骤：

1）  将盐酸甲氯芬酯原料按重量比1:15～1:18加入体积比为9:1的三氯甲烷和乙醇的混合溶液中，调节溶液温度为30～35℃，搅拌溶解。

2）  保持溶液温度为30～35℃，加入重量为盐酸甲氯芬酯重量0.7%的活性炭，120～150转/分搅拌25分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤，得滤液。 

3）  调节滤液温度为22～27℃，在90～110转/分的搅拌速度下，边搅拌边以50ml～75ml/min速度往步骤2得到的滤液中缓慢匀速滴加重量为步骤1中三氯甲烷和乙醇混合物10～12倍的体积比为8:2的乙醚和石油醚的混合溶液；同时以0.5～0.7℃/min速度降温至8～10℃,停止搅拌，以0.2～0.4℃/min速度降温至2～4℃静置养晶6小时，过滤。

4）  将步骤3中过滤得到的滤饼用2倍重量的乙醚洗涤2次，47℃～52℃干燥8小时，即得到所述的盐酸甲氯芬酯化合物。

本发明所述盐酸甲氯芬酯化合物制备过程中的盐酸甲氯芬酯原料为市售原料药。

本发明第二目的在于提供有效成分为本发明所述的盐酸甲氯芬酯化合物的药物组合物制剂，所述的药物组合物制剂为分散片、胶囊、冻干粉针和注射用无菌粉末。基于本发明制备的盐酸甲氯芬酯的特点，可以用现有公开技术将本发明制备的盐酸甲氯芬酯制成多种制剂，但为了得到稳定性更高质量更好的盐酸甲氯芬酯制剂，本发明优选以下技术方案：

所述的冻干粉针含有药学可以接受的赋形剂载体，赋形剂可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一种或几种，优选甘露醇，配制溶剂是注射用水。

所述的冻干粉针剂优选每支含本发明盐酸甲氯芬酯化合物0.06g、甘露醇0.24g或盐酸甲氯芬酯化合物0.25g、甘露醇0.05g或盐酸甲氯芬酯化合物0.1g、甘露醇0.1g和盐酸甲氯芬酯化合物0.2g、甘露醇0.2g。

所述的冻干粉针剂的制备方法包括如下步骤：