[发明专利](S)-3-氯-N,N-二甲基-1-苯基-1-丙胺及一种通过该中间体制备达泊西汀的方法

说明书

                                            

技术领域

本发明涉及一种制备达泊西汀的方法，临床上用其盐酸盐。主要用于男性早泄的治疗。 

背景技术

达泊西汀（Dapoxetine），化学名称（+）-S-（N，N-二甲氨基）-3-（萘氧-1-氧基）-1-苯基丙烷，结构式如下:

        

其盐酸盐是一种选择性的血清素摄取抑制剂，同时也是用于治疗男性早泄的口服药物。

达泊西汀的制备目前主要有以下两类方法，一类方法以非手性起始原料进行反应，最后利用拆分的手段分离得到达泊西汀；另一类方法以手性物质为起始原料，经多步反应，获得最终产物。 

以非手性物质为起始原料的方法如下： 

(1)EP288188采用苯甲醛和丙二酸为原料，经Knoevenagel缩合反应，生成β-氨基苯丙酸，氨基进行还原烃化，得到3-（二甲氨基）-3-苯基丙酸，再酯化得到乙酯，再以二（2-甲氧基乙氧基）氢化铝或四氢锂铝还原，得到氨基醇，氨基醇在氢化钠作用下，与1-氟萘反应得到消旋的达泊西汀，最后用L-（+）-酒石酸拆分得到达泊西汀。该路线原料价廉易得，但是反应收率较低，反应步骤长，且合成过程中使用到二（2-甲氧基乙氧基）氢化铝、四氢锂铝和氢化钠，无水要求高，条件相对较苛刻。反应式如下。

        

(2)US5135947以1-萘酚和3-苯基溴丙烷为原料，经Williamson反应，得到醚，再用NBS溴代得到溴代物，再与二甲胺反应，得到消旋产物，经酒石酸拆分，得到最终产物。反应式如下：

           

以手性物质为起始原料的方法如下：

(1)专利US5135947以手性N-Boc-（R）-苯基甘氨酸，经还原，酯化，加成，水解，再还原，甲基化和水解反应，得到目标产物。反应式如下；

       

(2)专利US5292962以手性（R）-1-苯基-1,3-丙二醇为原料，经选择性酯化，缩合，再酯化和甲胺化，得到最终产物。反应式如下；

         

(3)专利cn1709859以手性的β-氨基苯丙酸为原料，经烷基取代并还原转化为醇后，最后与α-溴代萘反应，得到最终产物。

  

近期文献报道了两条新路线，Tetrahedron：Asymmetry 2007,18（17），2009-2103，报道的路线以肉桂酸酯为原料，经不对称Sharpless氧化，经多步反应，得到目标产物，步骤长，操作繁琐。反应式如下：

另一篇文献，Tetrahedron 2009,65（12），2605-2609，报道了一条更长的路线，且起始原料复杂。反应式如下：

上述制备方法中的起始原料虽然各不相同，但存在反应条件苛刻，收率低，原料不易获得，反应步骤繁琐等问题。

发明内容

本发明的目的提供(S)-3-氯-N,N-二甲基-1-苯基-1-丙胺的制备及一种通过以上提到的中间体制备达泊西汀的方法；该路线原料易得，操作简便，成本低廉，反应条件不苛刻。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：一种制备达泊西汀中间体(S)-3-氯-N,N-二甲基-1-苯基-1-丙胺的方法，其特征在于以手性试剂（R）-3-氯-1-苯基丙醇为原料，经取代磺酰氯酯化，再与二甲胺取代反应，得到该中间体。步骤如下： 

以（R）-3-氯-1-苯基丙醇为原料，在二甲氨基吡啶，四氢呋喃，三乙胺的混合溶液中，冰浴搅拌下滴加取代磺酰氯，搅拌反应4小时，冰浴下，通入二甲胺气体，继续反应8小时，低温减压蒸馏回收溶剂，加入适量水，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到上述(S)-3-氯-N,N-二甲基-1-苯基-1-丙胺。

         

其中所用的取代磺酰氯为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。

利用上述得到的中间体(S)-3-氯-N,N-二甲基-1-苯基-1-丙胺，经缩合，成盐酸盐，得到达泊西汀盐酸盐。步骤如下： 

一、制备(S)-N,N-二甲基-3-（1-萘酚）-1苯基-1-丙胺