[发明专利]一类含2-（4-氨基苯基）苯并噻唑萘酰亚胺化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物有机合成领域中的一类抗肿瘤含2-（4-氨基苯基）苯并噻唑萘酰亚胺化合物的合成及其应用。

背景技术

研究发现萘酰亚胺衍生物具有良好的抗癌活性，其中Amonafide(N-(β-二甲基氨基乙基)-3-胺基-1,8-萘酰亚胺)(Malviya V K,Liu P Y,Alberts D S,et al.Am.J.Clin.Oncol.,1992,15:41-44.)和Mitonafide(N-(β-二甲基氨基乙基)-3-硝基-1,8-萘酰亚胺)(Brana M.F,Santos A.,Roldan C.M.,et al.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.,1981,16,207-212)是非常著名的两个化合物，已经进入二期临床试验。该类化合物能够有效地抑制肿瘤细胞的生长，其作用机理是嵌插入DNA的碱基对之间，在拓扑异构酶Ⅱ的介入下诱导DNA链的断裂，影响DNA正常的生理功能，从而达到抑制癌细胞增殖的作用。但是，在对Mitonafide的临床试验中，发现它有非常严重的中枢神经系统（CNS）毒性，并且其临床活性有限；Amonafide在临床试验中的表现也不尽如人意，引起骨髓抑制、呕吐、皮疹以及中等程度的静脉炎等副作用。

2-（4-氨基苯基）-苯并噻唑最初是在监测络氨酸激酶抑制剂过程中发现的，本发明含2-（4-氨基苯基）苯并噻唑萘酰亚胺衍生物表现出很强的肿瘤抑制活性。

发明内容

本发明的目的是在萘酰亚胺母体上以侧链的方式引入2-（4-氨基苯基）-苯并噻唑，来扩展萘酰亚胺衍生物活性，设计合成了一类含2-（4-氨基苯基）苯并噻唑萘酰亚胺的化合物。通过氨基缩合、胺基取代等反应合成了一类含有2-（4-氨基苯基）苯并噻唑的萘酰亚胺衍生物，一方面希望扩大母体的共轭面积，另一方面希望通过引入苯并噻唑改变母体的电子分布情况，影响与DNA的作用方式，得到更加有效、毒副作用小的抗肿瘤药物。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一类含2-（4-氨基苯基）苯并噻唑萘酰亚胺化合物，其特征在于所述化合物具有通式Y的结构：

通式Y中：R选自X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈或X₉

本发明所述的化合物是：

N-[2-（4-氨基苯基）苯并噻唑]-4-吗啉基-1,8-萘酰亚胺（Y1）；

N-[2-（4-氨基苯基）苯并噻唑]-4-硫代吗啉基-1,8-萘酰亚胺（Y2）；

N-[2-（4-氨基苯基）苯并噻唑]-4-六氢吡啶基-1,8-萘酰亚胺（Y3）；

N-[2-（4-氨基苯基）苯并噻唑]-4-哌嗪基-1,8-萘酰亚胺（Y4）。

本发明所述化合物的制备方法，以化合物1（4-溴-1,8萘酐）为起始原料，与相应的胺在乙二醇单甲醚中反应得相应中间体a（4-胺基-1,8萘酐衍生物）；用化合物2（2-巯基苯胺）和化合物3（对氨基苯甲醛）反应缩合得到中间体b（2-（4-氨基苯基）苯并噻唑）；再通过中间体a与中间体b在冰乙酸中回流发生缩合反应得到所述化合物。

合成路线如下：

本发明所述的衍生物在抑制肿瘤细胞生长中的应用，所述肿瘤细胞优选乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌Hela细胞和肝癌SMMC-7721细胞。

将上述合成的含2-（4-氨基苯基）苯并噻唑的萘酰亚胺化合物分别用四氮唑盐还原法对乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌Hela细胞和肝癌SMMC-7721细胞进行体外抑制肿瘤细胞生长活性的测定，结果表明，该类化合物对宫颈癌、肝癌、乳腺癌等多种不同组织来源的肿瘤细胞具有抑制生长的活性。

所述四氮唑盐还原法实验步骤如下：

1、接种细胞

分别将乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌Hela细胞和肝癌SMMC-7721细胞收集到培养基中，将细胞稀释每孔接种约2000～4000个细胞，最外围加入200μLPBS，提供充足的水分保证细胞的生长环境，将培养板放至CO₂培养箱中温育一到两天。

2、添加药物