[发明专利]多分支亲水性聚合物-异氰酸酯衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种多分支亲水性聚合物-异氰酸酯衍生物，尤其是多臂聚乙二醇-异氰酸酯衍生物、其制备方法以及其自身所形成的凝胶。

背景技术

聚乙二醇是一种用途极为广泛的聚醚高分子化合物，它可应用于医药、卫生、食品、化工等众多领域。聚乙二醇能够溶解于水和许多溶剂中，且该聚合物具有优异的生物相容性，在体内能溶于组织液中，能被机体迅速排出体外而不产生任何毒副作用。

在聚乙二醇的应用中，端基起着决定性的作用，不同端基的聚乙二醇具有不同的用途。聚乙二醇高分子链段不仅局限于端羟基，通过引入其他功能化端基，如氨基、羧基、醛基等所得到的聚乙二醇活性衍生物，可以极大地拓宽聚乙二醇的应用范围。使它在有机合成、多肽合成、高分子合成及药物的缓释控释、靶向施药等多方面均具有广阔的应用前景。

聚乙二醇活性衍生物在很多文献中均有报道。美国专利No.5252714描述了线性聚乙二醇的丙醛衍生物。美国专利No.5672662描述了制备线形聚乙二醇的丙酸和丁酸以及它们的N-羟基丁二酰亚胺酯。美国专利No.5643575描述了一种U形结构的聚乙二醇衍生物。日本专利JP11263834A描述了线性聚乙二醇丙胺衍生物。美国专利No.6664331描述了聚乙二醇的醛基和烯基衍生物。美国专利No.6864327描述了直链聚乙二醇异官能团衍生物的制备方法。

目前，聚乙二醇衍生物被广泛地用于与蛋白质、多肽以及其他治疗药物结合以延长所述药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，聚乙二醇及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在很多药品中得到了广泛的应用，而将聚乙二醇键合到药物分子的尝试在近十几年中得到了长足的发展，在许多批准药品中被广泛使用，如PEGasys，它是一种α-干扰素与聚乙二醇的结合物,表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。

作为一种安全的、无副作用的合成高分子材料，聚乙二醇也在制备新型医疗器械中得到广泛应用。例如Baxter的CoSeal、Covidien的SprayGel和DuraSeal都是最近几年在美国或欧洲上市的新型医疗器械。它们都应用了一种多臂聚乙二醇。

在药物修饰方面，相对于直链型聚乙二醇，多臂聚乙二醇具有多个端基，进而具有多个药物连接点、可以分在多个药物分子的优势。目前，多臂聚乙二醇广泛应用于多肽和小分子药物的聚乙二醇化修饰。美国专利No.5767284描述了一种多臂聚乙二醇的N-羟基琥珀酰亚胺酯衍生物。中国专利CN1569892A公开了一种新型的多臂树杈型聚乙二醇与蛋白质或多肽的结合物及其制备方法。美国专利No.6730334描述了一种多臂聚乙二醇的嵌段共聚物。美国专利No.8012488描述了一种以肽链为中心的多臂聚乙二醇的异官能团衍生物。本公司在专利CN101724144A中公开了以季戊四醇和寡聚季戊四醇为中心的新型多臂聚乙二醇及其制备方法和应用。在医疗器械应用上，多臂聚乙二醇可以作为交联剂，应用于制作凝胶。这些凝胶可在医疗器械中作为粘合剂、防渗漏剂、防粘连剂和止血材料。

有机异氰酸酯是一类含有-N=C=O官能团的有机化合物，该官能团具有很高的反应活性，可与水、醇、胺、羧酸、酚、硫醇、硫酚、氨基甲酸酯、脲等含有活泼氢的化合物反应，形成各种功能性化合物。由于-N=C=O官能团的高反应活性，而这些反应又寓于生成的化合物各种不同的功能特性，使有机异氰酸酯类化合物被广泛用作农药、医药等精细化工产品的合成中间体。

本发明的目的在于提供的一种新型的多分支亲水性聚合物的异氰酸酯活性衍生物，尤其是多臂聚乙二醇-异氰酸酯活性衍生物。与直链型聚乙二醇相比，这种活性衍生物的异氰酸酯端基负载率得到很大提高，并且在不影响异氰酸酯高反应活性的同时，由于高分子载体的存在，能够增加异氰酸酯基团的稳定性。异氰酸酯端基的高反应活性使这种多分支亲水性聚合物的活性衍生物可以用于药物修饰，增加药物水溶性，提高药物稳定性；并且，当连接基团中包含酯键、酰胺键等可水解化学键键时，可以用于药物缓释体系，提高药物在生物体内的半衰期，灵活选择连接基团还可以控制药物缓释速度，这使这种异氰酸酯活性衍生物在药物制剂方面有很好的应用前景。