[发明专利]3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸的简便制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸的简便制备方法。 

背景技术

3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸(3β-Hydroxy-20(29)-lupaene-28-oic acid)是一种五环三萜烯类抗肿瘤、抗艾滋病毒、抗疟疾等最有前途的天然药物，存在于桦属植物白桦的树皮中，含量很低，但桦木醇的含量高达10～35％。目前3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸主要通过直接提取法、半合成法来获得，由于3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸的市场应用广阔以及需求量大，传统的从白桦树皮直接提取已不能满足社会需求，研究开发以桦木醇为起始原料经氧化得3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸的半合成法具有很高的研究价值。 

目前报道关于从桦木醇合成3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸的合成方法主要有：3-OH保护合成法、桦木酮酸法、桦木醛法等。 

John M.Pezzuto等专利US5232481报道通过对28-OH特异性酰化保护与脱除，进而得到3-OH的保护，共分五步完成，此方法反应步骤长，收率低，成本高。 

专利WO9843936报道以琼斯试剂氧化桦木醇制备桦木酮酸，再选择性还原得到3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸，此方法步骤少，收率高，但在还原过程中易产生3-OH异构体，影响纯度。 

Hongyan Liu等《Hongyan Liu.Synthsis of betulinic acid from botulin.National library of Canada，2001》报道将铬酐CrO₃负载于硅胶，再100℃活化，氧化桦木醇，且3-OH影响不大，经硅胶柱纯化后得到桦木醛，再高锰酸钾氧化得3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸，此方法转化率低，产物复杂难纯化，氧化条件难以控制，氧化过程中双键易氧化。 

《Tetrahedron64(2008)9225-9229》报道采用4-乙酰氨基四甲基哌啶氧化物(4-acetemido-TEMPO)和金属盐氧化物分部氧化得3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸，催化剂昂贵，易重金属污染等，不利于规模化反应。 

综上所述研究开发一种利于工业化生产的3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸制备方法具有重要意义。 

发明内容

本发明的目的在于提供一条合成步骤少、收率高、成本低、纯度高的3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸合成路线。 

本发明3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸的合成方法，其特征是以桦木醇为底物，2-N-杂金刚烷-N-氧自由基为催化剂，添加剂为卤族金属盐，在碱性缓冲剂下非金属氧化剂选择性氧化28-OH，得3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸。 

本发明所述的非金属选择性氧化剂包括三氯异氰脲酸(TCCA)、二溴海因、溴氯海因等，优选于三氯异氰脲酸(1.0～1.1eq)。 

本发明所述的卤族金属盐包括溴化钠、溴化钾、碘化钠等，优选于溴化钠(0.2～0.3eq)。 

本发明所述的碱性缓冲剂包括Na₂CO₃、NaHCO₃、Ka₂CO₃等，优选于NaHCO₃(2.0～2.5eq)。 

本发明所述的催化剂为2-N-杂金刚烷-N-氧自由基，催化剂用量0.004～0.005eq。 

本发明所述3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸制备中的溶剂包括丁酸乙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮等，优先于丁酸乙酯，体积倍量40～50。 

本发明所述3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸制备中的反应温度为-20～40℃，优先于-10～20℃，更优先于0～10℃。 

本发明所述3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸制备的反应时间0.5～5h，优先于1～3h，更优先于1-5～2h。 

本发明工艺技术优点如下： 

1、本发明工艺所采用的氧化剂为非金属选择性氧化剂，避免使用相转移催化剂一步合成3β-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸，缩短反应时间，提高反应收率，高达70～72％。 

2、本发明工艺所述的催化剂较廉价，无污染，活性强等特点。