[发明专利]富马酸替诺福韦二吡呋酯中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及富马酸替诺福韦二吡呋酯中间体9-[(R)-2-[[二乙氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤的制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯，化学名为9-[(R)-2-[[二[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，化学结构式如下：

该产品是美国吉里德公司开发的核苷酸类抗HIV逆转录酶抑制剂，于2001年10月26日首次在美国批准上市，至今已在欧盟、日本、南美40多个国家批准临床使用。

替诺福韦二吡呋酯化学结构式如下：

其为制备富马酸替诺福韦二吡呋酯的中间体。

替诺福韦的化学结构式如下：

中国专利CN97197460提供了以下制备替诺福韦的方法：

以(S)-缩水甘油为原料，经过催化氢化还原得到(R)-1,2-丙二醇后，与碳酸二乙酯环合得R-碳酸丙烯酯，R-碳酸丙烯酯与腺嘌呤反应，然后在锂试剂的作用下与对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯进行烷基化反应，最后用三甲基溴硅烷或者三甲基氯硅烷使(R)-9-[2-二(乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤脱乙基得到替诺福韦。这条路线是替诺福韦的最早的合成路线，但是其中的操作工艺比较苛刻，其中用到的锂试剂对生产不利，而且还有减压蒸馏操作。

文献Organic Process Research&Development2010,14,1194-1201公开了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法

以R-碳酸丙烯酯与腺嘌呤反应，然后在N,N-二甲基甲酰胺中氢氧化钠的作用下得到(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，与对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯进行烷基化反应，最后用三甲基溴硅烷或者三甲基氯硅烷使(R)-9-[2-二(乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤脱乙基得到替诺福韦。替诺福韦在三乙胺和四丁基溴化铵的作用下，在N-甲基吡咯烷酮中反应得到替诺福韦二吡呋酯，然后在异丙醇中与富马酸成盐制备得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。

其中的中间体一的制备过程如下：(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤（即起始物料）4.00g（0.021mol）在25～30℃条件下加入到N-甲基吡咯烷酮20.0ml中。室温下加入叔丁醇镁10.6g（3当量），升温到70～74℃，然后在10～15min内加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯10.0g（1.5当量)。通过HPLC监控反应；7小时后转化率达到90%。混合物降温到15-20℃，然后加入乙酸约8.0ml调体系pH到6-7。强烈搅拌下加入乙酸乙酯100ml以析出镁盐，升温到50-60℃搅拌30分钟，冷却至45～47℃过滤。由于镁盐易吸湿，暴露在潮湿空气中变得难以过滤，试验室规模可以考虑将滤液倾倒以与固体分离。然后用乙酸乙酯75ml将滤饼在55～60℃搅拌打浆30min，降温到45～47℃过滤，滤饼用乙酸乙酯25ml洗涤，合并有机相，在55℃条件下浓缩。在此过程中，应采取避免湿气影响。控制浓缩液中的水分含量到0.9%以下以进行下一步反应，如有必要，可以加入正己烷一到两次除去乙酸乙酯30ml。

上述中间体一的制备方法在大规模生产时遇到了困难，即无法进行充分搅拌，致使反应难以反应完全。即使溶剂用量增大一倍没有得到有效改变。为此，发明人对上述工艺进行了改进，解决了搅拌困难的问题。

发明内容

本发明主要是要解决富马酸替诺福韦二吡呋酯生产中对于中间体一，即9-[(R)-2-[[二乙氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤，制备过程出现的搅拌困难的技术问题，使之适合工业化生产。

发明人转变了思路，放弃了先解决搅拌困难的想法，从其他方向入手最终使得制备工艺简单，消除了搅拌困难的问题，还节约了能源，降低原料成本，实现了富马酸替诺福韦二吡呋酯的工业化生产。

为此本发明提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯中间体（9-[(R)-2-[[二乙氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤）的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯在N-甲基吡咯烷酮中反应，反应过程中加入适量的缚酸剂。