[发明专利]草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法。 

背景技术

草酸艾司西酞普兰(Escitalopram Oxalate)，化学名：S-(+)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈草酸盐，是一种5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，是西酞普兰(I)(结构式如下)的S型异构体(商品名Lexapro)。研究表明草酸艾司西酞普兰拥有独特的5-羟色胺异构位点结合机制，对5-羟色胺受体具有高度选择性。由美国森林实验室(Forest Laboratories)公司和丹麦灵北(Lundbeck)公司联合开发，草酸艾司西酞普兰于2002年3月首次在瑞士等欧美国家上市，于8月份获得FDA批准，用于重症抑郁的治疗和抑郁的维持治疗。 

草酸艾司西酞普兰及西酞普兰(I)的合成主要反应路线如下： 

(1)由5-氰基苯酞与对氟溴苯格氏试剂反应，再与N，N-二甲基-3-氯丙胺格氏试剂反应，成氢溴酸盐再游离，生成4-(4-二甲氨基-1-对氟苯基-1-羟丁基)-3-羟甲基-1-苯腈；纯化后拆分，制得(S)-4-(4-二甲氨基-1-对氟苯基-1-羟丁基)-3-羟甲基-1-苯腈；与三乙胺，对甲苯磺酰氯环合反应制得(S)-西酞普兰；再与草酸反应制得草酸艾司西酞普兰。该条路线相对较短，成本适宜，利于工业化生产(WO2010004575；US2011092719；US2011065938；U.S.Pat.NO.4650884；U.S.Pat.NO.4943590)，合成路线如下式所示。 

(2)由5-氰基苯酞与对氟溴苯格氏试剂反应，再与N，N-二甲基-3-氯丙胺格氏试剂反应，猝灭后，成氢溴酸盐，再游离，生成4-(4-二甲氨基-1-对氟苯基-1-羟丁基)-3-羟甲基-1-苯腈；最后与三乙胺，对甲苯磺酰氯环合反应制得西酞普兰(I)(US2010/0087664A1)。该工艺比较成熟，成本比较低廉，应用比较广泛。 

(3)由5-氰基苯酞与对氟溴苯格氏试剂反应，生成4-(4-氟苯甲酰基)-3-羟甲基-1-苯腈，四氢铝锂还原，生成4-[1-(4-氟苯基)羟甲基)]-3-羟甲基-1-苯腈，环合，生成1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈，在氢化钠存在下与N，N-二甲基-3-氯丙烷发生烷基化反应得到西酞普兰(I)(WO2005/077927A1；WO2004080988)。该路线采用四氢铝锂及氢化钠等易燃危险试剂，不利于工业化生产。 

(4)以5-氰基苯酞为原料，经过与对氟溴苯格氏试剂反应，水解，硼氢化钠还原，闭环，再与N，N-二甲基-3-氯丙胺格氏试剂反应也可制得西酞普兰(I)(W098/19511) 

制得高纯度的草酸艾司西酞普兰关键在于杂质的控制，因此对草酸艾司西酞普兰杂质的合成研究具有重要意义。美国药典USP35-NF30中指出草酸艾司西酞普兰总杂不得超过0.5％，其中需要研究的六个杂质包括：西酞普兰酰胺杂质，化学名：1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺；西酞普兰内酯杂质，化学名：1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-3-氧-1，3-二氢异苯丙呋喃-5-腈；西酞普兰N-氧化杂质，化学名：1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯丙呋喃-5-腈N-氧化物；西酞普兰去甲基杂质，化学名：1-[3-(甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈；西酞普兰缩醛杂质，化学名：1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-3-氧-3H-2-苯并呋喃-5-腈；西酞普兰格氏反应杂质，化学名：4-(二甲氨基)-1-[1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-3H-2-苯并呋喃-5-基]-1-丁酮。国内外对于西酞普兰杂质的合成报道文献极少，尤其是对西酞普兰酰胺杂质(II)、西酞普兰内酯杂质(III)和西酞普兰N-氧化杂质(IV)(结构式如下)三个杂质的合成目前未见文献报道。 

发明内容

本发明涉及草酸艾司西酞普兰三个杂质：西酞普兰酰胺杂质(II)、西酞普兰内酯杂质(III)和西酞普 兰-N-氧化杂质(IV)的合成方法，本发明的合成路线如下：