[发明专利]草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法

权利要求书

1.草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法，其特征在于1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯丙呋喃-5-腈(I)(简称西酞普兰)通过水解得1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲酰胺(II)(简称西酞普兰酰胺杂质)；西酞普兰(I)与琼斯试剂反应得1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-3-氧-1，3-二氢异苯丙呋喃-5-腈(III)(简称西酞普兰内酯杂质)；西酞普兰(I)与间氯过氧苯甲酸反应得1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯丙呋喃-5-腈-N-氧化物(IV)(简称西酞普兰-N-氧化杂质)。 

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2.根据权利要求1所述的西酞普兰酰胺杂质(II)的制备方法，(II)的制备是以西酞普兰(I)为原料，碱性条件下加过氧化氢制得，反应温度为-10～10℃，反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢吡咯、吡啶、哌啶、N-甲基吡咯烷酮。 

3.根据权利要求2所述，碱性条件下加过氧化氢制得的西酞普兰酰胺杂质(II)，碱性条件需要强碱控制溶液pH：范围9～11；西酞普兰(I)与30％过氧化氢的重量体积比为1∶0.3～0.6；西酞普兰(I)与溶剂的重量体积比为1∶35～45。 

4.根据权利要求2、3所述，西酞普兰酰胺杂质(II)的制备方法中，制得的西酞普兰酰胺杂质(II)用极性较大的混合溶剂提取，所用溶剂选自正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃；西酞普兰酰胺杂质(II)精制采用硅胶柱层析方法(洗脱剂采用甲醇∶二氯甲烷＝1∶2～4)。 

5.根据权利要求1所述的西酞普兰内酯杂质(III)的制备方法，西酞普兰(I)与琼斯试剂反应，反应在非质子性溶剂中进行，所用溶剂选自丙酮、乙腈、DMF、乙酸乙酯、DMSO、四氢呋喃、乙醚、异丙 醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯或二甲苯；反应中西酞普兰(I)与溶剂的重量体积比为1∶5～15；反应温度为-10～10℃。 

6.根据权利要求1所述的西酞普兰内酯杂质(III)的制备方法，西酞普兰(I)与琼斯试剂反应中，西酞普兰(I)与琼斯试剂的重量体积比为1∶2～5，制得西酞普兰内酯杂质(III)用极性较大的溶剂提取，所用的溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈。 

7.根据权利要求1、6所述制得西酞普兰内酯杂质(III)成草酸盐，用极性较大溶剂重结晶，精制所用的溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈，本发明优选醇系列。 

8.根据权利要求1所述的西酞普兰-N-氧化杂质(IV)的制备方法，西酞普兰(I)与间氯过氧苯甲酸反应在非质子性溶剂中进行，所用溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙腈、DMF、乙酸乙酯、DMSO、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯或二甲苯；反应中西酞普兰(I)与溶剂的重量体积比为1∶18～25；反应温度为-10～10℃。 

9.根据权利要求1所述的西酞普兰-N-氧化杂质(IV)的制备方法，西酞普兰(I)与间氯过氧苯甲酸反应中西酞普兰(I)与间氯过氧苯甲酸的摩尔比1∶1.0～2.5，制得西酞普兰-N-氧化杂质(IV)用混合溶剂提取，所用的溶剂选自正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈，优选正丁醇和乙酸乙酯的混合溶液。 

10.根据权利要求1、9所述制得西酞普兰-N-氧化杂质(IV)，采用硅胶柱层析的方法精制(洗脱剂优选正丁醇∶乙酸乙酯＝1∶2～4)。