[发明专利]一种抗菌抗癌活性化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医学药物技术领域，尤其涉及一种抗菌抗癌活性化合物的制备方法。

背景技术

噁唑啉作为手性催化配体及其它活性化合物的基本单元已经被广泛研究和应用，而与之相对应的噻唑啉化合物却并没有受到如此关注，目前也缺乏有效的制备方法。尽管从结构上讲，只是噻唑啉中的硫原子代替了噁唑啉中氧原子，然而生理活性和催化性能等性质可能差别很大；与噻唑相比，噻唑啉多了2个氢，芳香性消失，稳定性降低，但容易降解，对环境和人类的毒性降低.许多有重要生理活性的天然产物中包含了噻唑啉结构，如Curacin A是微管聚集抑制剂，具有抗癌活性.环肽Bistratamide E是从海洋有机体中分离得到的天然物，同样具有很好的抗HIV、抗癌和抗耐药性等生理活性。

由腈化物与相应的胺基硫醇或其盐酸盐在碱性条件下进行直接缩合是常用的一种方法.1973年，Velp在其专利中用取代的胺基硫醇与邻位保护的氰化物8和10进行反应，然后酸化脱保护得到2-酰基噻唑啉9和11(Scheme1)，该类化合物具有芳香气味，用作食品中香料.

通过胺基硫醇与腈缩合形成噻唑啉在天然产物的合成过程中也得到广泛应用.1995年，Pattenden等报道了反复利用氰基与胺基硫醇缩合的策略来合成天然产物Thianagole.首先由肉桂腈(15)与L-α-甲基半胱氨酸甲酯(16)在甲醇中，NEt3存在下缩合成单噻唑啉17，然后通过胺解、Ph3P/CCl₄脱水转化为氰基噻唑啉18，然后再与另一分子L-α-甲基半胱氨酸甲酯(16)缩合形成第二个噻唑啉得到19，按照同样的操作程序，经过几步反应可合成天然的三噻唑啉化合物Thiangazole(Scheme2).

本发明化合物利用胺基硫醇与腈缩合形成新型噻唑啉化合物HRB-1365及其衍生物。

发明内容

本发明实施例的目的在于提供一种抗菌抗癌活性化合物的制备方法。

本发明实施例是这样实现的，一种抗菌抗癌活性化合物的制备方法，该抗菌抗癌活性化合物的制备方法包括以下步骤：

冰浴冷却下，将化合物HRB-1365-0，化合物HRB-1365-1，和水，在碱性条件下搅拌反应，过滤得到白色固体，即为化合物HRB-1365-2；

冰浴冷却下，将化合物HRB-1365-2，化合物HRB-1365-1，三乙胺，在甲醇中搅拌反应，反应完成后，减压浓缩甲醇，用水洗涤残余物，过滤，得到黄色固体即为化合物HRB-1365；

将化合物HRB-1365的乙醇溶液在冰浴冷却搅拌下，向其中通入干燥得氯化氢气体，当氯化氢气体饱和后，继续搅拌，过滤干燥得产物。

进一步，在步骤一中，化合物HRB-1365-2的制备具体方法为：

向三口瓶中加入300ml水，然后加入16.4g氢氧化钠，搅拌溶解后，降温至10℃以下，快速加入半胱胺盐酸盐56g(0.50mol)，搅拌溶解后，温度下降至0-5℃，然后加入化合物HRB-1365-061g(0.41mol)，搅拌40分钟后，检测反应完成后，过滤，滤饼用200ml水洗，滤饼得白色固体，湿品为57g，60-65℃减压干燥得白色结晶固体46g，即为化合物HRB-1365-2，收率为87.5％，HPLC含量不小于99％。

进一步，在步骤二中化合物HRB-1365的制备具体方法为：

氮气保护下，在三口瓶中加入25g(0.197mol)HRB-1365-2化合物，加入300mL甲醇，在搅拌情况下，加入23g三乙胺，在加入26g(0.230mol)化合物HRB-1365-1，在室温下搅拌反应四小时，LC-MS监测反应结束后，减压蒸馏掉甲醇，过滤固体，固体蒸馏水50ml洗涤，干燥得白色固体HRB-136516g，

进一步，在步骤三中化合物HRB-1365的盐酸加成物的制备具体方法为：

氮气保护下，在三口瓶中加入100ml乙醇，加入30g化合物HRB-1365，在冰水浴冷却下，向三口瓶中通入干燥的氯化氢气体，直到溶液饱和后，停止通气，在0-5℃下搅拌四小时后，过滤干燥得固体32g，即为化合物HRB-1365的盐酸加成物。