[发明专利]HMG-CoA还原酶抑制剂关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种降血脂药物关键中间体的制备方法，尤其涉及一种他汀类药物瑞舒伐他汀侧链关键中间体的制备方法。

背景技术

羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)，或称他汀(Statin)，是一类新型抗高血脂药物。由于这类药物能有效的阻止内源性胆固醇的合成，所以能显著的降低血中胆固醇的水平。血浆中的胆固醇来源有外源性和内源性两种途径。外源性胆固醇主要来自食物，可通过调节食物结构来控制摄入量；内源性的则在肝脏中合成。在肝细胞的细胞质中，由乙酸经26步生物合成步骤合成内源性胆固醇。其中羟甲戊二酰辅酶A还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶)是该合成过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸。此步骤是内源性胆固醇合成中关键一步，若抑制HMG-CoA还原酶，则内源性胆固醇合成减少。他汀类药物就是通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。目前为临床防治动脉粥样硬化的首选药物。

自1976年第一个他汀类药物美伐他汀问世以来，他汀类药物已发展至第三代，新的他汀类药物-Astrazeneca公司的瑞舒伐他汀钙，其降脂作用强大，单独使用超过所有其他他汀类药物，号称“超级他汀”。他汀类药物高效、安全、为降脂药物中的首选药物。

他汀类药物由于结构复杂，合成比较困难。现有技术中有许多的合成方法，但是都存在收率低、步骤长、成本高、操作困难等缺陷。美国专利WO02098854公开了一种他汀的新合成方法。该方法采用Julia-Kocienski反应制备反式烯烃后，经过脱保护得到手性3,5-二羟基庚烯酸酯，水解庚烯酸酯得到他汀。该方法后续操作简单、收率高、便于纯化，适合工业化生产，但是最大的缺点是手性砜试剂制备成本大，极大的限制了它的工业应用，特别是需要用到大量昂贵的试剂三氟甲磺酸酐。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种HMG-CoA还原酶抑制剂关键中间体的合成方法，该方法不但反应过程操作简便，各步产物易于分离纯化，无需硅胶柱层析纯化分离，收率80%以上，能够得到较高化学纯度及光学纯度的中间体，而且所采用的原料成本低，经济效益显著。

本发明的技术方案：一种HMG-CoA还原酶抑制剂关键中间体的合成方法，包括以下步骤：

①化合物II与溴乙酸酯经过Blaise反应制备β-酮酸酯III；

式中，R₁为

甲基或三氟甲基；

中的R_4a是烷基、芳烷基、芳基或者环烷基；

中的R₅是氢、烷基、芳烷基、芳基、CF₃、卤素或者硝基；

中的Xa是氧或者硫；

R₂为烷基、芳烷基、芳基或者环烷基；

②化合物III在有机硼试剂存在下，经过还原剂还原制备二羟基化合物IV；

有机硼试剂为二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼或三丁基硼；

还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾；

③对化合物IV进行羟基保护制备化合物V；

式中，P1、P2为羟基保护基；

④化合物V经过氧化反应得到化合物I；

式中，氧化剂为过氧化物。

作为优化方案，前述的HMG-CoA还原酶抑制剂关键中间体的合成方法包括以下步骤：

①化合物II与溴乙酸酯经过Blaise反应制备β-酮酸酯III；

式中，R₁为

R₂为甲基、乙基、丙基、叔丁基或苄基；

反应所用的溶剂为乙醚、乙丙醚、四氢呋喃、氯仿、二甲氧基乙烷、苯、甲苯或二甲苯，或为由乙醚、乙丙醚、四氢呋喃、氯仿、二甲氧基乙烷、苯、甲苯或二甲苯组成的多种混合溶剂；

反应所用的金属为锌、铁或镁；化合物II与金属的投料比为1:1～4mol；