[发明专利]HMG-CoA还原酶抑制剂关键中间体的合成方法

权利要求书

1.HMG-CoA还原酶抑制剂关键中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

①化合物II与溴乙酸酯经过Blaise反应制备β-酮酸酯III；

式中，R₁为

甲基或三氟甲基；

中的R_4a是烷基、芳烷基、芳基或者环烷基；

中的R₅是氢、烷基、芳烷基、芳基、CF₃、卤素或者硝基；

中的Xa是氧或者硫；

R₂为烷基、芳烷基、芳基或者环烷基；

②化合物III在有机硼试剂存在下，经过还原剂还原制备二羟基化合物IV；

有机硼试剂为二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼或三丁基硼；

还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾；

③对化合物IV进行羟基保护制备化合物V；

式中，P1、P2为羟基保护基；

④化合物V经过氧化反应得到化合物I；

式中，氧化剂为过氧化物。

2.根据权利要求1所述的HMG-CoA还原酶抑制剂关键中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

①化合物II与溴乙酸酯经过Blaise反应制备β-酮酸酯III；

式中，R₁为

R₂为甲基、乙基、丙基、叔丁基或苄基；

反应所用的溶剂为乙醚、乙丙醚、四氢呋喃、氯仿、二甲氧基乙烷、苯、甲苯或二甲苯，或为由乙醚、乙丙醚、四氢呋喃、氯仿、二甲氧基乙烷、苯、甲苯或二甲苯组成的多种混合溶剂；

反应所用的金属为锌、铁或镁；化合物II与金属的投料比为1:1～4mol；

反应所用金属需活化，活化金属的试剂为TMSCl、R₃SO₃H或R₃SO₃TMS，其中，R₃为氢、C1-C6类的饱和或者不饱和烃、带有卤素取代的C1-C6类的饱和或者不饱和烃、C6-C12的芳香烃或者带有卤素取代的C6-C12的芳香烃；

溴乙酸酯与金属的投料比为1mol:1.00～1.10mol；

活化金属的试剂与化合物II的投料比为1mol:0.05～0.5mol；

反应温度为20～110℃；

反应时间为1.5～4h；

②化合物III在有机硼试剂存在下，经过还原剂还原制备二羟基化合物IV；

反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或乙二醇，或为由四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或乙二醇组成的多种混合溶剂；

有机硼试剂为二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼或三丁基硼；

还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾；

反应温度为-80℃～-30℃；

③对化合物IV进行羟基保护制备化合物V；

式中，P1、P2为羟基保护基，具体为二甲基叔丁基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基，或者P1和P2一起代表1,1,-二取代亚甲烷基；

④化合物V经过氧化反应得到化合物I；

反应溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或二氯甲烷，或为由甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或二氯甲烷组成的多种混合溶剂。

3.根据权利要求2所述的HMG-CoA还原酶抑制剂关键中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤①中，

R₂为叔丁基；

反应所用的溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷或甲苯，或为由四氢呋喃、二甲氧基乙烷或甲苯组成的多种混合溶剂；

反应所用的金属为锌；化合物II和锌的投料比为1mol:2.0～3.0mol；

活化锌的试剂为甲磺酸或TMSCl；

溴代乙酸酯与锌的投料比为1mol:1.00～1.05mol；

化合物II与活化锌的试剂的投料比为1mol:0.1mol；

反应温度为40～70℃；

反应时间为2.5～3小时；

反应结束后，降温到0～5℃，滴加盐酸，调节pH值至1～4，再保温1～2h，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗、干燥、减压浓缩后得到化合物III。