[发明专利]11-酮基雄烯二酮和11-酮基睾酮的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及11-酮基雄烯二酮和11-酮基睾酮作为I型11b-羟基类固醇脱氢酶 （11b-hydroxysteroid dehydrogenase type I，HSD11B1）双重调节剂的应用，用于制备雄激素替代治疗药物、糖皮质激素过多症治疗药物、以及性腺功能减退性功能障碍和/或不育治疗药物，属于医药技术领域。

背景技术

现在，世界上有大约5亿的性功能显著减退的患者。中国性学会性医学专业委员会开展的中国男性性现状的调查结果表明，超过40岁的男子中已经有9.7%的人出现性功能显著减退。当男人进入中年时，他们可能会发现变化引起睾丸激素的相对下降较少而影响勃起，造成疲劳、细化皮肤、下降肌肉质量和增多身体脂肪。天然睾丸激素主要是睾酮，是睾丸、卵巢和肾上腺产生的。女性肾上腺也产生睾丸激素，但睾丸激素的循环量一般比男性少得多。随着青春期年龄的增加，睾丸生产雄激素而引起男性第二性征的面部毛发，皮肤较厚，低脂肪，声音变得低沉，肌肉发达，阴茎和阴囊增长和加深，宽阔肩膀，体毛，勃起的阴茎。当男人进入中年时，这些变化开始扭转，这意味着进入“男性更年期”，与妇女“绝经期”相似。

另一方面，目前高效率、快节奏的工作方式以及严峻的社会和工作竞争给许多人带来心理和身体上的巨大压力。据最新北京共青团作了一项大规模的抽样调查显示大约60%的人处于应激状态。 应激压力诱导肾上腺分泌糖皮质激素水平增加(Monder C 1994 Endocrinology 134:1193- 1198)，造成糖皮质激素过多症。糖皮质激素过多症会影响其正常的男性性功能。升高的糖皮质激素水平可以抑制男性睾丸合成睾酮能力。因此，应激压力能诱导血清睾酮水平下降，导致睾丸功能退化，使性功能下降和生殖能力减弱(Hardy MP et al 2005. Cell Tissue Res.322:147-53)。睾酮分泌减少不仅造成性功能障碍，而且造成广泛的相关身体系统的障碍如心理障碍、肌肉萎缩、肥胖、高血压和糖尿病等疾病。

对于人类，严重的心理压力，亲戚或配偶的死亡等均会造成睾酮水平下降和精子数量的降低(Fenster L 1997， Journal of Andrology， 18:194)。应激压力在临床上已经被认为是造成不育的因素之一，减少应激压力已经成为孕育孩子的准备措施之(Hjollund NH 2004 Epidemiology 15:21)。

另外，由于长期受到过度的糖皮质激素（主要是皮质醇或相关皮质类固醇）影响，会引起一组临床异常疾病，或者叫库欣综合征。肾上腺皮质功能亢进可以是促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖或不依赖。ACTH依赖的可以是：垂体ACTH过高分泌；非垂体ACTH分泌肿瘤，如肺小细胞癌（异位ACTH综合征）；外源性ACTH引起；应激压力造成。ACTH不依赖的可以是由于肾上腺皮质腺瘤或癌所产生高皮质醇。糖皮质激素过多症临床表现包括满月脸、向心性肥胖、锁骨上窝和背颈部有脂肪垫；肢体远端和手指细长，肌肉消瘦无力，皮肤菲薄萎缩，高血压，骨质疏松，糖耐量减退（代谢综合征或II型糖尿病），性功能减退。

对于男性，促黄体生成素是睾丸间质细胞产生睾酮的主要驱动因子，而肾上腺皮质细胞产生的糖皮质激素是抑制因子。糖皮质激素抑制黄体生成激素分泌，糖皮质激素也通过与睾丸间质细胞糖皮质激素受体结合发挥抑制作用。睾丸间质细胞具有糖皮质激素受体，肾上腺分泌的糖皮质激素可以直接影响这些细胞的功能。

11b-羟类固醇脱氢酶(HSD11B)是催化糖皮质激素转化的关键酶，调节糖皮质激素的水平。参见图1，HSD11B包括两种酶：HSD11B1和HSD11B2，它们的作用相反，HSD11B1的主要作用是促进非活性糖皮质激素可的松向活性糖皮质激素皮质醇的转化，而HSD11B2则仅促进活性糖皮质激素皮质醇向非活性糖皮质激素可的松的转化。其中，HSD11B1是氧化还原酶，又含有还原酶和氧化酶两种酶形式，其中还原酶占主要地位，促进非活性糖皮质激素可的松向活性糖皮质激素皮质醇的转化，而氧化酶的作用方向相反，占次要地位。