[发明专利]一种质子泵抑制剂肠溶微丸

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种质子泵抑制剂肠溶微丸的制备。

背景技术

质子泵抑制剂为苯并咪唑类化合物，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合症和幽门螺杆菌的治疗。迄今为止，国外已上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、右旋雷贝拉唑、右旋兰索拉唑等，国内上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等，正在申报注册的有右旋雷贝拉唑、右旋兰索拉唑等。奥美拉唑于1988年在美国上市，是上市最早的苯并咪唑类质子泵抑制剂。

不稳定性是这类化合物的一个共同特点，如在光照、热、酸、氧化等条件下均很容易降解，导致药物的颜色发生变化，如变红、变紫、变黑等。质子泵抑制剂具有苯并咪唑类化合物结构，具有弱碱性，在pH大于9以上的条件下趋于稳定。也有一些药物如雷贝拉唑、右旋雷贝拉唑的稳定性更差，需要pH大于10的条件下才会稳定，因此，做成药物组合物之后，需要保持载药层、保护层和/或隔离层较高的碱性环境，通常我们在载药层、保护层和/或隔离层加入碱性物质，如碳酸镁、碳酸钙、氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、磷酸盐等。

在研究中发现，微丸制剂中间体的载药层、保护层和/或隔离层中的碱性化合物的选择和用量非常重要。对于雷贝拉唑、右旋雷贝拉唑这类化合物很容易降解的质子泵抑制剂，需要在很强的碱性环境才能稳定。因此，我们在开发此类微丸制剂产品时，经常需要加入比较多的碱性化合物，但是，碱性化合物用量的增加会吸附更多的质子泵抑制剂药物，导致药物的体外释放度明显下降，甚至药物的释放度不合格。我们曾经把添加了难溶性碱性化合物微丸制剂进行体外释放度实验研究，在释放度实验结束后，我们将溶出杯中的混悬液超声后检测，结果发现溶出杯中的药物浓度明显升高。基于此，我们推测，像碳酸钙、碳酸美、氧化镁、氢氧化钙、氢氧化镁等这些难溶性物质在悬浮状态下，很可能吸附了部分质子泵抑制剂药物。正因为部分活性药物“躲藏”在这些碳酸钙、碳酸美、氧化镁、氢氧化钙、氢氧化镁等难溶性物质的“孔隙”中，故而在释放度实验中不能快速地溶出来，但是，在超声过程中，药物又从这些碱性化合物的“孔隙”中释放出来。

还有一种情况，如果加入的碱性化合物的碱性不够强，或用量不够，则会导致质子泵抑制剂药物降解，有关物质上升，甚至在加速实验3个月，有关物质就会增加至1.5%以上。我们曾经尝试将碱性化合物更改为水溶性的磷酸盐离子对，以十二水合磷酸钠和磷酸二氢钠离子对作为稳定剂后，产品的释放度大幅提高，超过90%，几乎达到100%，但是，产品容易吸潮。在加速实验3个月时，有关物质增加到1.58%，产品的稳定性显著下降。

一般来说，我们采购的难溶于水的碱性化合物，如碳酸钙、碳酸美、氧化镁、氢氧化钙、氢氧化镁等，其粒度一般在150um（100目）左右。为了提高质子泵抑制剂周围环境的碱性，在备料时需要使用气流粉碎机将上述难溶于水的碱性化合物微粉化。经研究发现，这些难溶于水的碱性化合物微粉化后的粒径D90小于75um时，特别是小于50um之后，其溶解度和碱性均会明显增强。我们知道，这些难溶性碱性化合物的溶解度与碱性密切相关，随着这些难溶性碱性化合物的粒度的降低，其表面积以半径降低倍数的平方增加，因此，溶解度大幅增加，其碱性也明显增强。以氢氧化钙为例，将8g通过100目的氢氧化钙（150um，未微粉化）溶于100ML的水中，其pH值为11.73，而将8g通过200目的氢氧化钙（75um，微粉化后）溶于100ML的水中，其pH值为12.36，碱性增加了3-4倍；将氢氧化钙的用量降一半，即4g通过200目的氢氧化钙（75um，微粉化后）溶于100ML的水中，其pH值为12.01。这表明，即使将氢氧化钙的用量减去一半，其碱性也增加了近1倍。由此可见，将碱性化合物微粉化提高了碱性化合物的溶解度，最终使得碱性化合物的碱性明显增强。碱性环境越强，质子泵抑制剂药物的降解减少，稳定性增强，这也是本发明的理论基础。

此外，将碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、氢氧化钙、氢氧化镁等微粉化后，与未经微粉化的碱性化合物相比，活性药在微粉化后的碱性化合物的表面空隙中无处可藏，明显降低了药物的吸附效应，也有利于药物的体外释放。

本发明采用不大于质子泵抑制剂药物组合物总重5%的、粒径D90不大于75um，优选D90小于50um的难溶于水的碱性化合物作为质子泵抑制剂的稳定剂，不仅可以提高微丸制剂的体外释放度，而且还可以提高质子泵抑制剂药物组合物的稳定性，大幅提高了质子泵抑制剂药物组合物的产品质量，具有良好的商业前景。