[发明专利]一种质子泵抑制剂肠溶微丸

权利要求书

1.一种质子泵抑制剂肠溶微丸，包括空白丸心、载药层、隔离层和肠溶层，其特征在于，其中含有至少一种碱性化合物，其中碱性化合物不超过微丸总重的5%，所述碱性化合物的粒径D90不高于75um。

2.根据权利要求1的肠溶微丸，其特征在于，所述碱性化合物的粒径D90不高于50um。

3.根据权利要求1的肠溶微丸，其特征在于，所述质子泵抑制剂选自：奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、右旋雷贝拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑。

4.权利要求1所述的肠溶微丸，其特征在于，所述碱性化合物选自：碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、氧化钙、氢氧化钙、氧化镁、氢氧化镁。

5.一种肠溶微丸制剂，其特征在于，用权利要求1的肠溶微丸制备而成。

6.权利要求5所述的肠溶微丸制剂，其特征在于，选自片剂、胶囊。

7.权利要求1的肠溶微丸的制备方法，其特征在于，步骤如下：

（1）称取药物和经过微粉化处理得到D90不高于75um，不高于微丸总重量的5%的碱性化合物，溶于HPMC溶液中，加入吐温-80、微粉硅胶，搅拌均匀；

（2）在流化床包衣机上，以不高于50℃的雾化温度下，将步骤（1）所得的混悬液喷在空白丸心的表面上；

（3）将步骤（2）所得含载药层微丸外层依次包上保护层和/或隔离层；

（4）将步骤（3）所得的微丸外层，在流化床包衣机上包上肠溶层。

8.权利要求5的肠溶微丸制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：

（1）称取药物和经过微粉化处理得到D90不高于75um，不高于微丸总重量的5%的碱性化合物，溶于HPMC溶液中，加入吐温-80、微粉硅胶，搅拌均匀；

（2）在流化床包衣机上，以不高于50℃的雾化温度下，将步骤（1）所得的混悬液喷在空白丸心的表面上；

（3）将步骤（2）所得含载药层微丸外层依次包上保护层和/或隔离层；

（4）将步骤（3）所得的微丸外层，在流化床包衣机上包上肠溶层；

（5）将步骤（4）所得的肠溶微丸与药物可接受的载体混合，制备成制剂。

9.权利要求6所述的肠溶微丸制剂，其特征在于，为胶囊剂，其中质子泵抑制剂为右旋雷贝拉唑或右旋兰索拉唑，碱性化合物选自碳酸钙，碳酸镁，氢氧化钙。10、权利要求9所述的肠溶微丸制剂，其特征在于，其中右旋雷贝拉唑肠溶微丸胶囊的制备方法如下：

A．空白丸心载药层的制备

取64.0g HPMC加入500ML加热的纯化水中，搅拌溶胀至澄清待用；称取微粉化处理的32.0g碳酸钙和微粉化处理的8.0g氢氧化钙，用适量的加热的纯化水分散，在搅拌HPMC溶液的同时加入；边搅拌边加入8.0g的吐温80、16.0g的滑石粉和24.0g的低取代羟丙基纤维素L-HPC；然后，加入80.0g的右旋雷贝拉唑原料药，搅拌均匀。将上述混悬液过80目筛，并用适量水冲洗干净，加纯化水至1000.0g，搅拌均匀。将800g蔗糖-淀粉微球填入流化床制粒包衣机中，风机频率20～40Hz、进风温度50～70℃、物料温度35～50℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速10～30转/分钟进行上药操作，直至上药包衣液喷完。将右旋雷贝拉唑载药微丸置40℃的真空干燥箱中，真空干燥24小时，至水分小于2.5%。收集粒径在16目和30目之间的微丸，用PE袋封装，称量得到右旋雷贝拉唑载药微丸1032.0g。

B．载药微丸隔离层的制备

取32.0g HPMC加入1000ML加热的纯化水中，搅拌溶胀至澄清待用；称取微粉化处理的32.0g碳酸钙和微粉化处理的8.0g氢氧化钙，用适量的加热的纯化水分散，在搅拌HPMC溶液的同时加入；边搅拌边加入16.8g的PEG6000、33.6g的二氧化钛和1.0ML的二甲硅油，持续搅拌，使用前过80目筛，用95%乙醇溶液洗涤残留至隔离层溶液总重约为2000.0g，持续搅拌至均匀。将上述1032.0g的右旋雷贝拉唑载药微丸填入流化床制粒包衣机中，风机频率20～40Hz、进风温度50～70℃、物料温度35～50℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速10～30转/分钟进行包衣操作，直至隔离层的包衣液喷完。将已经包上隔离层的右旋雷贝拉唑载药微丸置40℃的真空干燥箱中，真空干燥24小时，至水分小于2.5%。收集粒径在16目和30目之间的微丸，用PE袋封装，称量得到右旋雷贝拉唑载药的保护层微丸1155.4g。

C．载药微丸肠溶衣的制备

将1386.5g甲基丙烯酸树脂EUDRAGIT L30D-55和38.3g柠檬酸三乙酯溶解于600.0g净化水中，在所得到的溶液中分散46.0g滑石得到包衣溶液。将上述1155.4g已经包上隔离层的的右旋雷贝拉唑载药微丸填入流化床制粒包衣机中，风机频率20～40Hz、进风温度50～70℃、物料温度35～50℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速10～30转/分钟进行包衣操作，直至肠溶层的包衣液喷完。将包上肠溶层的右旋雷贝拉唑载药微丸置40℃的真空干燥箱中，真空干燥24小时，至水分小于2.5%。收集粒径在16目和30目之间的微丸，用PE袋封装，称量得到包上肠溶衣的右旋雷贝拉唑载药微丸1647.0g。

D．填充胶囊

上述包上肠溶衣的右旋雷贝拉唑肠溶微丸，加入适量的气相微粉硅胶和滑石粉混合均匀，填充胶囊，折合每粒胶囊内容物约205.8mg，每粒右旋雷贝拉唑肠溶胶囊含雷贝拉唑10mg。

其中右旋兰索拉唑肠溶微丸胶囊的制备方法如下：

A．空白丸心载药层的制备

取16.0g HPMC加入500ML加热的纯化水中，搅拌溶胀至澄清待用；称取微粉化处理的16.0g氢氧化钙，用适量的加热的纯化水分散，在搅拌HPMC溶液的同时加入；边搅拌边加入8.0g的吐温80、16.0g的滑石粉和24.0g的低取代羟丙基纤维素L-HPC；然后，加入240.0g的右旋兰索拉唑原料药，搅拌均匀。将上述混悬液过80目筛，并用适量水冲洗干净，加纯化水至1000.0g，搅拌均匀。将800g蔗糖-淀粉微球填入流化床制粒包衣机中，风机频率20～40Hz、进风温度50～70℃、物料温度35～50℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速10～30转/分钟进行上药操作，直至上药包衣液喷完。将包上载药层的右旋兰索拉唑载药微丸置40℃的真空干燥箱中，真空干燥24小时，至水分小于2.5%。收集微丸粒径在16目和30目之间的微丸，用PE袋封装，称量得到右旋兰索拉唑载药微丸1120.0g。

B．载药微丸保护层的制备

取22.4g HPMC加入约1000ML加热的纯化水中，搅拌溶胀至澄清待用；称取微粉化处理的22.4g碳酸镁，用适量的加热的纯化水分散，在搅拌HPMC溶液的同时加入；边搅拌边加入16.8g的PEG6000、33.6g的二氧化钛和1.0ML的二甲硅油，持续搅拌，使用前过80目筛，用95%乙醇溶液洗涤残留至保护层溶液总重约为2000.0g，持续搅拌至均匀。将上述1120.0g的右旋兰索拉唑载药微丸填入流化床制粒包衣机中，风机频率20～40Hz、进风温度50～70℃、物料温度35～50℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速10～30转/分钟进行包衣操作，直至保护层的包衣液喷完。将包上保护层的右旋兰索拉唑载药微丸置40℃的填空干燥箱中，真空干燥24小时，至水分小于2.5%。收集微丸粒径在16目和30目之间的微丸，用PE袋封装，称量得到右旋兰索拉唑载药的保护层微丸1215.2g。

C．载药微丸隔离层的制备

取60.8g欧巴代YS-7027加入约810.7ML95%的乙醇水溶液中，配制成7.5%的欧巴代YS-7027的95%乙醇水溶液，搅拌2个小时至完全分散，持续搅拌，使用前过80目筛，备用。将上述1215.2g已经包上保护层的的右旋兰索拉唑载药微丸填入流化床制粒包衣机中，风机频率20～40Hz、进风温度50～70℃、物料温度35～50℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速10～30转/分钟进行包衣操作，直至隔离层的包衣液完全喷完。将包上隔离层的右旋兰索拉唑载药微丸置40℃的真空干燥箱中，真空干燥24小时，至水分小于2.5%。收集微丸粒径在16目和30目之间的微丸，用PE袋封装，称量得到包上隔离层的右旋兰索拉唑载药微丸1276.0g。

D．载药微丸肠溶衣的制备

将1276.0g甲基丙烯酸树脂EUDRAGIT L30D-55和38.3g柠檬酸三乙酯溶解于600.0g净化水中，在所得到的溶液中分散114.9g滑石得到包衣溶液。将上述1276.0g已经包上隔离层的的右旋兰索拉唑载药微丸填入流化床制粒包衣机中，风机频率20～40Hz、进风温度50～70℃、物料温度35～50℃、雾化气压0.05～0.10MPa、喷液泵速10～30转/分钟进行上药操作，直至保护层的包衣液喷完。将包上肠溶层的右旋兰索拉唑载药微丸置40℃的真空干燥箱中，真空干燥24小时，至水分小于2.5%。收集微丸粒径在16目和30目之间的微丸，用PE袋封装，称量得到包上肠溶衣的右旋兰索拉唑载药微丸1754.6g。

E．填充胶囊

上述包上肠溶衣的右旋兰索拉唑肠溶微丸，加入适量的气相微粉硅胶和滑石粉混合均匀，填充胶囊，折合每粒胶囊内容物约219.0mg，每粒右旋兰索拉唑肠溶胶囊含右旋兰索拉唑30mg。