[发明专利]非线性聚乙二醇-聚酯共聚物、非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束及载药胶束的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子领域，特别涉及非线性聚乙二醇-聚酯共聚物、非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束及载药胶束的制备方法。

背景技术

生物可吸收性聚酯嵌段共聚物在研究药物控释体系领域己经得到了广泛的应用和认可，并以多种形式被人们制成了药物载体，如常用的水凝胶、微球、纳米胶束等。由于在胶束形成过程中，聚酯嵌段共聚物小分子醇链段有亲水性会形成胶束外核，而疏水性的可生物降解聚酯链则会聚集成内核，整个滴加过程中该聚酯嵌段共聚物进行了自组装作用。这种胶束的优势是内核可以包裹水溶性差的药物，并大大提高药物的包封率与溶解性，同时这种胶束的形成稳定、易保存。

胶束是由两亲性嵌段共聚物在水溶液中通过自组装作用形成的，Bader等人在1984年首先采用胶束制备了药物载体，之后其在药物控释体系领域的应用引起了人们越来越大的兴趣。Li等人利用金属锌作为催化剂，用单羟基或双羟基PEG引发L型或D型丙交酷开环聚合得到了PLLA-PEG和PDLA-PEG嵌段共聚物。他们采用机械流变仪对同时含有PLLA-PEG和PDLA-PEG两种嵌段共聚物的水溶液的溶胶-凝胶转变进行了研究，结果证实该凝胶行为是由PLLA和PDLA链段之间的立体复合作用产生的。Kang等人曾经报道了由PLLA-PEG和PDLA-PEG共聚物制备而成的立体复合型胶束。

目前，胶束的制备方法除自组装法，还包括有：透析法、化学结合法及静电作用法等，但是这些方法都存在缺点。自组装法制备的纳米胶束，材料层与层之间仅仅依靠范德华力、氢键或静电力等非共价键连接，因此纳米胶束的力学稳定性差，效率低。化学结合法需要合适的官能团才能进行反应，对于高分子材料与小分子药物的选择较为严格。透析法和静电作用法，不适用于大范围生产。

因此，载药胶束的制备方法也受到一定的限制。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供了一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物，具有生物降解性、生物相容性好，分子量可控；由上述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物构成的胶束及载药胶束的制备方法，操作简单，易于产业化。

本发明提供了一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物，如式（I）或式（II）所示，

其中，-R-为或

m为聚合度，5≤m≤400；n为聚合度，5≤n≤500。

优选的，所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物的制备方法为：

将丙交酯或己内酯与非线性聚乙二醇在辛酸亚锡的催化下进行反应，得到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物；

所述非线性聚乙二醇如式（III）或式（IV）所示；

其中，m为聚合度，5≤m≤400。

本发明提供了一种载药胶束的制备方法，包括以下步骤：

（A）将小分子药物和有机溶剂的混合物滴加到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物中，得到混合溶液；

（B）将所述混合溶液进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到载药胶束;

所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物如式（I）或式（II）所示,

其中，-R-为或

m为聚合度，5≤m≤400；n为聚合度，5≤n≤500。

优选的，所述步骤（A）中，所述小分子药物为甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、环磷酰胺、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、喜树碱类或紫杉类。

优选的，所述步骤（A）中，所述小分子药物在有机溶剂中的浓度为0.1～10mg/mL。

优选的，所述步骤（A）中，所述小分子药物与非线性聚乙二醇-聚酯段共聚物的质量比为0.01～1。

本发明提供了一种非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束的制备方法，包括以下步骤：

将非线性聚乙二醇-聚酯共聚物溶解于有机溶剂中，进行第一次搅拌的同时滴加超纯水，继续第二次搅拌后，透析除去有机溶剂并冻干，得到非线性聚乙二醇-聚酯共聚物胶束;

所述非线性聚乙二醇-聚酯共聚物如式（I）或式（II）所示,

其中，-R-为或

m为聚合度，5≤m≤400；n为聚合度，5≤n≤500。

优选的，所述第一次搅拌的速度为100～2000rpm。

优选的，所述滴加超纯水的速度为0.05～5mL/min。