[发明专利]一种肿瘤靶向的放射性纳米颗粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种肿瘤特异靶向的新型纳米颗粒的制备方法，具体地涉及一种放射性核素标记的纳米颗粒及其制备方法。

背景技术

放射性治疗是肿瘤临床治疗的常用方法。放射性籽源组织间近距离治疗是将放射性籽源植入肿瘤组织中，通过短距离持续释放放射线，使肿瘤组织受到最大限度的杀伤，而正常组织不损伤或微小损伤。始于上世纪60年代初的密封种子源（籽源）直接植入肿瘤技术具有肿瘤组织受照剂量高，而周围正常组织受到照射剂量低，疗效显著，并发症少等优点。其中碘-125放射性籽源由于易于制备且价格低廉，目前在临床上已广泛使用。碘-125主要发射X射线，并伴随有γ射线产生。因此，其不仅能实现近距离治疗，还可用于核医学SPECT成像。

肿瘤转移是恶性肿瘤的主要特征，是引起癌症患者死亡的首要因素。放射性籽源近距离治疗对于未转移的实体瘤治疗效果良好，但是对小肿瘤或小的转移灶因无法实施籽源的植入，则不能治疗。迫切需要一种新型的、能主动靶向肿瘤的药物，实现肿瘤小病灶或转移灶的治疗。

肿瘤靶向的方法之一是以肿瘤细胞表面的特异或过度表达的受体为靶点，利用受体和配体的特异结合反应，将配体与药物结合，实现药物选择性靶向至肿瘤细胞。整合素是一类介导细胞与细胞及细胞与细胞外基质间信号转导的细胞表面受体。整合素受体共有24种，其中α_vβ₃受体在肿瘤新生血管内皮细胞表面过度表达，而在正常内皮细胞表面则无表达。因此，近年来靶向于肿瘤新生血管α_vβ₃受体进行了广泛的肿瘤治疗和早期诊断研究。具有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)序列的的RGD小肽，能够特异性识别α_vβ₃整合素，能够显著提高药物的肿瘤特异靶向性。

金、银纳米材料具有良好的生物相容性，且易于表面修饰和功能化，同时也可用于放射性核素的载带。同时，金、银纳米材料具有突出的表面等离子共振（Surface Plasmon Resonance，SPR）性质和强的近红外光吸收能力，能够实现对肿瘤的光热治疗及放射性增敏治疗。光热治疗是利用金、银纳米颗粒的SPR效应，在近红外光的照射下，能快速将光能转化为热能，使局部蛋白质受热变性，破坏肿瘤细胞。放射性增敏治疗则是在射线的作用下，金、银纳米颗粒发生光电效应，产生次级电子，使得肿瘤部位较仅有放射性治疗吸收更多的放射射线，增强肿瘤的放射性治疗疗效。

该发明制备的肿瘤靶向放射性纳米颗粒能够用于肿瘤的核医学成像和靶向治疗，特别是用于开发治疗靶向肿瘤小病灶和转移灶的药物。

发明内容

针对目前放射性籽源肿瘤近距离治疗的不足，特别是小的肿瘤或肿瘤转移灶无法有效治疗的问题，本发明以金、银纳米材料为载体，经聚乙二醇修饰和靶向多肽偶联后，进行核素碘-125标记。目的在于提供一种具有良好体内生物学行为和肿瘤靶向性的放射性核素标记的纳米颗粒。该放射性核素标记的纳米颗粒由以下几个部分组成，载体、表面修饰分子、肿瘤靶向分子和核素。

为实现上述目的，本发明提供了一种肿瘤靶向的放射性纳米颗粒，包括载体、表面修饰分子、肿瘤靶向分子和核素，

所述载体为金或银纳米颗粒，所述纳米颗粒形状为球形或棒形，球形纳米颗粒直径为1～200纳米，棒形纳米颗粒长度为20～200纳米，纳米棒长径比为4:1；

所述表面修饰分子为聚乙二醇，聚乙二醇分子量为500～50000Da；

所述肿瘤靶向分子为含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的环肽；

所述核素为碘-125。

优选地，所述聚乙二醇为HS-PEG-COOH、HS-PEG-NHS或HS-PEG-NH₂，所述肿瘤靶向分子为c(RGDyK)或c(RGDyE)。

进一步地，本发明提供了一种肿瘤靶向的放射性纳米颗粒的制备方法，主要步骤包括：

1）载体制备

本发明中所述载体为纳米颗粒，所述纳米颗粒材质优选为金或银，形状优选为球形或棒形，球形纳米颗粒直径优选为1～200纳米，棒形纳米颗粒长径比优选为4:1，长度尺寸优选为20～200纳米。

金纳米颗粒制备方法为，将氯金酸用柠檬酸钠还原来制备金纳米颗粒；

银纳米颗粒制备方法为，用乙二醇还原法制备银纳米颗粒；

金或银纳米棒制备方法为，用晶种生长法制备金或银纳米棒。

2）聚乙二醇修饰