[发明专利]一类萘醌倍半萜化合物及其在制备抗肿瘤或抗菌药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于天然产物领域，具体涉及四个萘醌倍半萜类化合物及其在制备抗肿瘤或抗菌药物中的应用。

背景技术：

长期以来，恶性肿瘤已成为严重危害人类生命和生活质量的主要疾病之一。据报道，恶性肿瘤已经成为我国居民首要死因，而且，随着经济的发展以及人们对环境保护的不力，恶性肿瘤的致死率还在不断增长。世界卫生组织预测，到2020年，将有2000万新发恶性肿瘤病例，其中死亡人数达1200万，且绝大部分将发生在发展中国家。对于恶性肿瘤的治疗，天然产物及其衍生物药物发挥着重要作用。据报道，1981年到2008年间，天然产物来源的抗肿瘤药物占上市抗肿瘤药物的60%以上，而且，新型天然产物及其衍生物作为新的抗肿瘤药物所占数量还在不断增加。

同时，天然产物来源的抗菌类抗生素用于抑制或治疗各种致病微生物感染，也为维护人类健康做出了巨大的贡献。统计显示，今天人类寿命较上世纪初增加了近20岁，其中约有10岁得益于抗生素的广泛使用。截止到2011年，用于临床的抗生素及其衍生物已达166个之多。然而，由于抗生素的频繁使用，近年来不断出现能够抵抗多种抗生素的“超级细菌”，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(包括NDM-1)等，这些“超级细菌”已经严重威胁到了人类的生命健康。对此，人们一方面要合理使用抗生素，减缓具有多种耐药性的“超级细菌”的出现，另一方面，针对耐药细菌要加强新药研究进程，以缩短新型抗生素的问世时间。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供四个具有抗肿瘤或抑菌活性的萘醌倍半萜类化合物及其药用盐。

本发明的萘醌倍半萜类化合物及其药用盐，其结构如式（Ⅰ）和（Ⅱ）所示：

式（Ⅰ）                                    式（Ⅱ）

式（Ⅰ）中，化合物1：R=H；或化合物2：R=OH；或式（Ⅱ）中，化合物3：R=H；或化合物4：R=OH。

本发明人通过对海洋放线菌Streptomyces niveus SCSIO3406发酵提取物的HPLC-DAD图谱分析，发现其所产次级代谢产物紫外吸收特征鲜明且比较少见，通过摇床放大发酵和提取纯化，得到4个紫外吸收一致的同类化合物。经结构分析，其被确定为萘醌倍半萜类化合物，具体结构如式（Ⅰ）和（Ⅱ）所示，式（Ⅰ）中，化合物1：R=H；或化合物2：R=OH；或式（Ⅱ）中，化合物3：R=H；或化合物4：R=OH。

通过对化合物1、化合物2、化合物3和化合物4的抗肿瘤活性评价，发现化合物1-4对神经胶质瘤细胞株（SF-268）、乳腺癌细胞株（MCF-7）、人大细胞肺癌细胞株（NCI-H460）和人肝癌细胞（HepG-2）具有明显抑制作用，尤其是化合物1和化合物2对人大细胞肺癌细胞株（NCI-H460）的抑制作用接近于临床一线化疗药物顺铂。

因此，本发明的第二个目的是提供化合物1、化合物2、化合物3或化合物4在制备抗肿瘤药物中的应用。

优选，所述的抗肿瘤药物为抗神经胶质瘤、乳腺癌、人大细胞肺癌或人肝癌的药物，进一步优选，当为化合物1和2时，所述的抗肿瘤药物为抗人大细胞肺癌的药物。

本发明的第三个目的是提供一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成份的如式（Ⅰ）和（Ⅱ）所示的化合物1、化合物2、化合物3或化合物4，或其药用盐，和药学上可以接受的载体。

优选，所述的抗肿瘤药物为抗神经胶质瘤、乳腺癌、人大细胞肺癌或人肝癌的药物，进一步优选，当为化合物1和2时，所述的抗肿瘤药物为抗人大细胞肺癌的药物。

通过对化合物1、化合物2、化合物3和化合物4的抑菌活性评价，发现化合物1-4对大肠杆菌（Escherichia coli ATCC25922），金黄色葡萄球菌（Staphyloccocus aureus ATCC29213），嗜水气单胞菌（Aeromonas hydrophila ATCC7966）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）有较好的抑菌活性，尤其是对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌有明显的抑制效果，个别甚至高于阳性对照氨苄西林霉素（Ampicillin）。

因此本发明的第四个目的是提供化合物1、化合物2、化合物3或化合物4在制备抗菌药物中的应用。

所述的抗菌药物优选为抗大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、嗜水气单胞菌或耐甲氧西林表皮葡萄球菌的药物。