[发明专利]稳定的更昔洛韦冻干粉针剂

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种可用于预防和治疗危及生命或视觉的受巨细胞病毒感染的免疫缺陷病人，以及预防与巨细胞病毒感染有关的器官移植病人的优良抗病毒药物，特别是涉及一种注射用更昔洛韦粉针剂，该粉针剂具有良好的药学性质。

背景技术

本发明涉及的更昔洛韦是一种有效的抗病毒药物，其通常在临床上用于预防和治疗危及生命或视觉的受巨细胞病毒感染的免疫缺陷病人，以及预防与巨细胞病毒感染有关的器官移植病人。更昔洛韦的化学名称为：9-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]甲基]鸟嘌呤，化学结构式为：

分子式：C9H13N5O4，分子量：255.21

更昔洛韦为白色结晶性粉末；无臭，无味；有引湿性。在水或冰醋酸中微溶，在甲醇中几乎不溶，在三氯甲烷中不溶；在盐酸溶液或氢氧化钠溶液中略溶。更昔洛韦在体内可抑制疱疹病毒的复制，包括单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、EB病毒和巨细胞病毒等，尤以对缺乏胸苷激酶的耐药毒株及巨细胞病毒的作用显著；此外，本品对乙肝病毒、腺病毒及疱疹Ⅵ病毒亦有较强作用。在药理上，本品在CMV感染的细胞中被感染诱导产生的脱氧鸟嘌呤激酶转化成单磷酸盐，然后被鸟苷酸激酶及磷酸甘油激酶代谢成更昔洛韦三磷酸盐。其在病毒感染细胞内的浓度可以高于非感染细胞100倍。更昔洛韦主要通过两种方式抑制病毒复制：①其三磷酸盐(GTP)竞争性地抑制三磷酸脱氧鸟苷与DNA聚合酶结合，从而抑制病毒DNA聚合酶；②直接掺入病毒DNA，抑制DNA合成，阻止病毒DNA链的延长，并且此作用通过GTP在CMV感染细胞中的积累而得以放大。

病毒的传播是极其广泛的，由病毒引起的疾病是目前世界上发病率最高的传染性疾病之一。据国外统计资料报道，近3/4的传染病是由病毒引起的，1984年国际病毒分类学会(ICTV)己公布的55种病毒中有18种属于致病病毒，不同的病毒感染引起不同的疾患，需要不同的抗病毒药物治疗。目前应用于临床的该类药物中近2/3是抗疱疹病毒。疱疹病毒分为单纯疱疹、带状疱疹、巨细胞病毒(CMV)和E-B病毒，该类病毒在人体中可形成潜伏感染，引起不同组织疾病，在一定的环境下反复发作。在单纯性疱疹中有HSV-1型和HSV-2型，近年来进行的深入研究又发现HSV-6、7、8型。巨细胞病毒是一种疱疹病毒，母体被CMV感染会导致先天性的胎儿畸形；当人类免疫缺陷病毒(HIV)与巨细胞病毒混合感染时，会产生视网膜炎、脑炎、局部性肺炎、肝炎、胃溃疡和皮肤损伤，严重影响人体健康。

CMV经常能在病人器官移植过程中被检查到，是这些病人产生并发症和死亡的重要原因。临床研究表明：CMV的感染在肺移植中的感染率为39%～40%，在心脏移植中为9%～35%，在胰腺和肝脏移植中为22%～23%，在肾脏移植中为8%～32%，CMV的感染和发病导致病人的住院期延长以及医疗及护理费用增加。因此迫切需要治疗抗巨细胞病毒的药物。

病毒是病原微生物中最小的一种，其结构简单，只含有一种核酸(核糖核酸RNA，或脱氧核糖核酸DNA)，外壳是蛋白质，不具细胞结构。大多数病毒缺乏酶系统，不能单独进行新陈代谢，必须依赖宿主的酶系统才能生存繁殖。抗病毒药物必须具有高度选择性地作用于细胞内病毒的代谢过程，并对宿主细胞无明显损害。目前临床上应用的抗病毒药主要有五类：(1)抑制脱氧核糖核酸型病毒(抗DNA)：阿昔洛韦，更昔洛韦，阿糖胞苷，阿糖腺苷等。(2)抑制氧核糖核酸型病毒(抗RNA)：病毒唑(三氮唑)核苷。(3)激发宿主细胞合成抗病毒蛋白，抑制病毒繁殖，感染等。(4)抑制病毒颗粒表面神经氨酸酶活性，阻止病毒释放：异喹类等。(5)阻止病毒传入宿主细胞和脱壳，防止宿主细胞感染：金刚烷胺等。