[发明专利]酶促合成伊伐布雷定的中间体的方法以及在合成伊伐布雷定和其盐中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及酶促合成式(I)化合物即(7S)-1-(3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)N-甲基甲胺的方法： 

(I) 

并且涉及其在合成式(II)的伊伐布雷定： 

(II), 

或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、它与药学上可接受的酸的加成盐和它们的水合物中的应用。 

背景技术

伊伐布雷定和它的与药学上可接受的酸的加成盐、更尤其是它的盐酸盐具有非常有价值的药理学和治疗学性质，尤其是减缓心率的(bradycardic)性质，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，也可用于涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于心力衰竭。 

伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐、更尤其是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP0534859中描述。 

该专利说明书描述了由式(I)化合物合成伊伐布雷定盐酸盐。 

式(I)化合物是合成伊伐布雷定和其药学上可接受的盐的关键中间体。 

现有技术公开了获得式(I)化合物的数种方法。 

专利说明书EP0534859描述如下合成式(I)化合物：用BH₃在四氢呋喃中还原外消旋的式(III)的腈： 

(III) 

随后加入盐酸，得到外消旋的式(IV)胺的盐酸盐： 

(IV) 

使其与氯甲酸乙酯反应，得到式(V)的氨基甲酸酯： 

(V)， 

用LiAlH₄将其还原，得到外消旋的式(VI)的甲基化的胺： 

(VI)， 

用樟脑磺酸将其拆分，得到式(I)化合物。 

该方法的缺点在于从外消旋的式(III)的腈开始，仅以2%至3%的极低的产率得到式(I)化合物。 

该极低的产率是由式(VI)的仲胺的拆分步骤的低产率(4-5%)导致的。 

专利说明书EP1598333描述了如下获得式(I)化合物： 

使用N-乙酰基-L-谷氨酸，将外消旋的式(IV)的伯胺转化为其盐，随后重结晶，然后恢复为碱，得到光学活性的式(VII)的伯胺： 

(VII)， 

然后采用上面所述相同的反应序列(转化为氨基甲酸酯，然后还原)甲基化。 

该方法由外消旋的式(IV)的伯胺开始经4步以大约30%的产率得到式(I)的甲胺。 

发明内容

本发明的技术问题是从外消旋的式(IV)伯胺开始、以减少的步骤数同时保持良好的总产率来获得式(I)化合物。 

更具体来讲，本发明涉及如下的合成式(IX)的氨基甲酸酯的方法： 

， 

其中R₁表示直链或支链的C₁-C₆烷基、烯丙基或苄基， 

在有机溶剂或含水溶剂、有机溶剂混合物、或者有机溶剂和含水溶剂的混合物中， 

在每升溶剂或溶剂混合物5至500g/L式(IV)化合物的浓度下， 

以10/1至1/100、优选1/1至1/10的E/S比， 

在25°C至40°C的温度下， 

使用脂肪酶(酶国际分类中的EC3.1.1.3)和相对于式(IV)胺的1至15 摩尔当量的量的其中R₁如上文所定义的式R₁O-(CO)-OR₁的碳酸酯，对映选择性酶促酰化外消旋的式(IV)的胺。 

通过本发明的方法得到的式(IX)的氨基甲酸酯优选具有超过85%的对映体纯度，换句话说，超过70%的对映体过量。 

在可以用于本发明的酶促酯化方法的脂肪酶中，可以提及但不限于荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)脂肪酶、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶、猪胰脂肪酶和脂肪酶PS‘Amano’SD(洋葱伯霍尔德杆菌(Burkholderia cepacia))和IM(固定在硅藻土上的)。 

本发明优选的脂肪酶是洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)的脂肪酶和PS‘Amano’IM。