[发明专利]酶促合成伊伐布雷定的中间体的方法以及在合成伊伐布雷定和其盐中的应用

权利要求书

1.如下所述的合成式(IX)化合物的方法：

其中R₁表示直链或支链的C₁-C₆烷基、烯丙基或苄基，

在有机溶剂或含水溶剂、有机溶剂混合物、或者有机溶剂和含水溶剂的混合物中，

在每升溶剂或溶剂混合物5至500g/L式(IV)化合物的浓度下，

以10/1至1/100的E/S比，在25°C至40°C的温度下，

使用脂肪酶(酶国际分类中的EC3.1.1.3)和相对于式(IV)胺的1至15摩尔当量的量的其中R₁如上面所定义的式R₁O-(CO)-OR₁的碳酸酯，对映选择性酶促酰化外消旋的式(IV)的胺：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其中所述脂肪酶选自荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)脂肪酶、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶、猪胰脂肪酶以及脂肪酶PS‘Amano’SD(洋葱伯霍尔德杆菌(Burkholderia cepacia))和IM(固定在硅藻土上的)。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其中所述脂肪酶是洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶或脂肪酶PS‘Amano’IM。

4.根据权利要求1至3中任意一项所述的合成方法，其中所述E/S比是1/1至1/10。

5.根据权利要求1至4中任意一项所述的合成方法，其中所述溶剂选自TBME、THF、2-MeTHF和1,4-二氧六环，它们为本身形式的或与pH=7的缓冲液混合的。

6.根据权利要求1至5中任意一项所述的合成方法,其中R₁是乙基、烯丙基或苄基基团。

7.如下所述的合成式(I)化合物的方法：

(I)

根据权利要求1-6中任意一项所述酶促酰化外消旋的式(IV)的胺，得到式(IX)的氨基甲酸酯：

其中R₁表示直链或支链的C₁-C₆烷基、烯丙基或苄基基团，

然后使用选自LiAlH₄和Red-Al的还原剂将其还原，

得到式(I)化合物。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其中式(I)化合物随后与式(X)化合物偶联：

(X)

其中X表示卤素原子，

或者，式(I)化合物在还原剂存在下与式(XI)化合物进行还原胺化反应：

(XI)，

其中R₂表示选在CHO和CHR₃R₄的基团，

其中R₃和R₄各自表示直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基基团，或与载有它们的碳原子一起形成1,3-二氧六环、1,3-二氧戊环或1,3-二氧杂环庚烷环，

得到伊伐布雷定，然后将其转化为无水形式或水合物形式的与药学上可接受的酸的加成盐。

9.根据权利要求8所述的合成方法，其中X是碘原子。

10.根据权利要求8所述的合成方法，其中还原胺化反应中使用的式(I)化合物是其盐酸盐形式的，得到盐酸盐形式的伊伐布雷定。

11.根据权利要求8或权利要求10所述的合成方法，其中所述的与式(XI)化合物的还原胺化反应在钯碳催化的H₂存在下进行。