[发明专利]高纯度、高收率制备吡贝地尔的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗帕金森氏病药物的制备方法，具体地涉及一种以胡椒环为原料制备吡贝地尔(Piribedil)的全新合成方法。

背景技术

吡贝地尔(Piribedil),适用于帕金森病人，是一种多巴胺能激动剂，可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质，中脑边缘叶通路的D2和D3受体，提供有效的多巴胺效应。

吡贝地尔，化学名称为2-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-哌嗪-1-基]嘧啶，其结构式如下。

(I)

目前，文献报道的吡贝地尔的合成方法主要有以下几种：

    中国专利申请CN1884280A公开了一种吡贝地尔(Piribedil)的制备方法，该方法以胡椒醛为起始原料，与哌嗪进行氨化还原反应，再与2-氯嘧啶对接合成吡贝地尔。本发明原料易得、成本较低、操作简单、收率较高、质量稳定可控和适合工业化生产，但需要20-60bar的压力条件下进行氢化还原，反应压力条件要求较高。

M.H Hamid等（J.Am.Chem.Soc.131(5),1766-1774,2009）和Haniti, M.等（Tetrahedron letts.48(47),8263-8265,2007）公开了如下的另一种合成路线，采用Ru催化剂合成，因需要贵金属催化剂，价格昂贵。

Matthew A J Duncton等（Tetrahedron Letts.47(15),2549-2552,2006）公开了第三种如下的合成路线，因需要对胡椒醛还原胺化，收率较低。

波兰专利PL167397和Zdzislaw Chilmonczyk（Arch.Pharm.(weinheim)，326(4),241-242,1993）等公开了第四种如下的合成路线，该合成路线收率较低。

美国专利US3299067公开了第五种合成路线，该方法合成路线也较低，通过三步反应，产物收率只有32%。

因此仍旧需要一种全新的制备吡贝地尔的方法，既能高收率地制备出高纯度的吡贝地尔，又具备操作简单，条件温和易控，后处理方便，环境友好等特点。

发明内容

本发明的目的是提供一种全新的制备吡贝地尔的方法，解决现有技术存在的不足，并具备上述有益效果。

为实现以上本发明的目的，本发明采用如下的技术方案：

一种高纯度、高收率制备式(I)吡贝地尔的方法，其特征在于以胡椒环为原料，经过blanc氯甲基化，经N-单保护哌嗪缩合，脱Boc保护，2-氯嘧啶缩合四步反应制备得到产物吡贝地尔。 

(I)

    在一个具体的实施方案中，所述方法包括以下步骤：

(1) 式(Ⅲ) 3,4-亚甲二氧基氯苄的制备：

将原料式(Ⅱ)化合物胡椒环溶于盐酸，加入聚甲醛和相转移催化剂，在合适的温度下反应，经过Blanc氯甲基化反应，反应完全后，经适当的后处理，得到产物式(Ⅲ)3,4-亚甲二氧基氯苄；

(2)式(IV) 1-（3,4-亚甲二氧基苄基）-4-R-哌嗪的制备：

    将式(Ⅲ) 3,4-亚甲二氧基氯苄溶解到适当的溶剂中，加入N-单保护哌嗪的水溶液，在碱性条件，在合适的温度下反应，反应完全后，经适当的后处理，得到产物式(IV)1-（3,4-亚甲二氧基苄基）-4-R-哌嗪；

（3）式（V）1-（3,4-亚甲二氧基苄基）哌嗪的制备：

以式(IV) 1-（3,4-亚甲二氧基苄基）-4-R-哌嗪为原料，溶解于合适的溶剂中，在合适的条件下反应，脱保护，制备得到式(V) 1-（3,4-亚甲二氧基苄基）哌嗪；

(4)式(I)吡贝地尔的制备：

将式(V) 1-（3,4-亚甲二氧基苄基）哌嗪溶解到适当的溶剂中，加入2-氯嘧啶，在碱性条件下，在合适的温度下反应，反应完全后，经适当的后处理，得到产物吡贝地尔式(I)。