[发明专利]芳基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及双吲哚乙酸衍生物，特别是具抗肿瘤活性的芳基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物。本发明还涉及所述芳基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物的制备方法，及其作为抗肿瘤药物的应用。 

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率在所有疾病死亡率中居第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。最近，抗肿瘤药物的开发已经从常规的细胞毒性化疗剂转移至更基于机理的靶向阻止肿瘤生长。肿瘤细胞的DNA是抗肿瘤药物最重要的作用靶点之一。作用于肿瘤细胞DNA的抗肿瘤药物既可以通过直接作用于DNA来破坏肿瘤细胞DNA的结构和功能，也可以通过与DNA相互作用抑制DNA的合成。药物嵌入DNA的沟区，是一种重要的抗肿瘤机制。在发明人先前的研究中发现，仅由甲基连接的双吲哚乙酸衍生物(如以下结构3b(1-(3-羧基甲基吲哚-1-基-甲基)-吲哚-3-乙酸)和4b(2-(3-羧基甲基吲哚-2-基-甲基)-吲哚-3-乙酸)，或是脂肪烃基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物(如以下结构6b([2-(3-羧基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸))能够嵌插到肿瘤的DNA中，且没有明显的神经毒性，然而其抗肿瘤活性未尽理想。 

为了进一步提高甲基连接的或脂肪烃基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物的抗肿瘤活性，且进一步降低神经毒性，需要一种确实具有抑制肿瘤细胞功效且毒副作用弱的新颖的双吲哚乙酸衍生物。 

发明内容

为了达成提高双吲哚乙酸衍生物的抗肿瘤活性且进一步降低毒副作用的目的，本发明提供了一种式I化合物： 

其中R为氢或C₁-C₆烷基；Ar为未取代、或被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、C₁-C₆烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基所构成的群组。发明人经由以所述取代芳基(Ar)代替脂肪烃基对习知的脂肪烃基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物(如前述6b化合物)进行结构修饰而得到新颖的芳基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物，其不仅大大提高了抗肿瘤活性，且显著降低了神经毒性与毒副作用。 

根据本发明的具体实施方案，本发明所述的化合物，其中所述C₁-C₆烷基为甲基、或乙基。 

根据本发明的具体实施方案，本发明所述的化合物，其中所述卤素为氟、氯、或溴。 

根据本发明的具体实施方案，本发明所述的化合物，其中所述C₁-C₆烷氧基为甲氧基、或乙氧基。 

根据本发明的具体实施方案，本发明所述的化合物，其中Ar为被一个至三个相同或不同的取代基取代的芳基。 

根据本发明的具体实施方案，本发明所述的化合物，其中所述芳基为苯基。 

根据本发明的具体实施方案，本发明所述的化合物，其中R为氢、甲基或乙基，且Ar选自对羟基苯基、对氯苯基、间硝基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基、3,5-二甲氧基-4-羟基苯基、3,4-二羟基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、和2-羟基苯基所构成的群组。 

本发明还提供了上述式I化合物的制备方法， 

其中R为氢或C₁-C₆烷基；Ar为未取代、或被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、C₁-C₆烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基所构成的群组； 

所述制备方法包括： 

在催化剂存在下的溶剂系统中缩合吲哚乙酸和具有以下通式P的经取代醛， 

而得到所述式I化合物； 

其中当R为氢时，所述溶剂系统为惰性溶剂，而当R为C₁-C₆烷基时，所述溶剂系统为相应的C₁-C₆烷醇。 

根据本发明的具体实施方案，本发明的制备方法，其中所述卤素为氟、氯、或溴。