[发明专利]一种曲沙他滨的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种曲沙他滨的合成方法，属于医药化合物的合成领域。

背景技术

曲沙他滨，其化学名称为：4-氨基-1-[(2S)-2-(羟甲基)-1,3-二氧杂环戊-4-基]嘧啶-2-酮，CAS：145918-75-8，是由Shire Biologics研制的一类抗癌化合物。曲沙他滨是第一种二氧戊环核苷类似物，作为抗癌药处于临床研究阶段。曲沙他滨是一个全DNA链终止子和DNA聚合酶抑制剂，通过将其自身掺入到癌症细胞增长中的DNA链中，干扰其复制能力而起到抗癌作用。

美国专利文献US6350753B1公开了2-氯甲基-4-胞嘧啶-1,3-二氧戊环衍生物的合成及其应用，其合成路线如路线一所示：

路线一：

该合成路线以手性化合物1[（2S，4R）-2-（氯甲基）-1,3-二氧戊环-4-基]甲醇为起始原料，以N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，在回流状态下化合物1与苯甲酸钾盐发生亲核取代反应得到化合物2；以吡啶重铬酸盐络合物（PDC）为氧化剂，将化合物2的羟甲基氧化羧基得到化合物3；化合物3与氯甲酸乙酯反应生成酸酐，不加分离在间氯过氧苯甲酸作用下发生Baeyer-Villiger氧化得到化合物4；化合物4再与已处理过的胞嘧啶耦合得到耦合物5的顺式和反式的混合物；混合物5需要用乙酸酐乙酰化后，经色谱分离得到化合物6顺式异构体，化合物6在碱性条件下水解脱保护后，经快速色谱分离得到目标产物曲沙他滨（化合物7）。在该条路线中涉及的合成步骤较多，后处理繁琐，尤其在耦合反应得到的耦合物5为混合物，需要上保护基后才能通过复杂的色谱分离得到需要的顺式中间体。合成路线中第一步氯代物1与苯甲酸钾反应须在较高温度下进行（约160℃），在碱性条件下会造成溶剂N,N-二甲基甲酰胺的部分分解，引起副反应。吡啶重铬酸盐络合物虽然是一种较为温和的氧化剂，但是由于副产物中生成铬盐，这是一种环境不友好的化合物。羧酸化合物3一锅法反应制备化合物4的过程，副反应多，产率低，造成总产率降低。

Kim,H.O.等人发表了题为“（+）-L-β-二氧戊环-胞嘧啶和（+）-L-β-二氧戊环—胸腺嘧啶抗艾滋、抗乙肝病毒的活性研究及它们的不对称合成”（Tetrahedron Lett.1992,33,6899），其合成曲沙他滨的路线如路线二所示：

路线二：

该合成路线以L-古洛糖1为起始原料，其在0.5N盐酸条件自身脱水成醚，得到1,6-脱水-L-古洛糖2；脱水古洛糖先用NaIO₄氧化后，再用NaBH₄还原羰基，得到化合物3；在酸性条件化合物3与丙酮反应生成缩酮4；缩酮4上的羟基先用苄基保护起来，在对甲基苯磺酸催化下，水解脱去丙酮得到化合物5，然后化合物5在NaIO₄存在下经RuO₂氧化成羧酸化合物6；化合物6被四醋酸铅氧化脱羧得到乙酰二氧戊环7（混合物），在三氟甲磺酸三甲基硅酯的条件下处理过的甲烷硅基化N-乙酰胞嘧啶与化合物7反应得到化合物8的顺反式混合物，混合物通过柱层析的方法纯化分离；纯化后的耦合物8在氨的甲醇溶液中反应得到所需的曲沙他滨9。在该条合成路线中第一步的醚化反应除了发生分子内脱水，也发生分子间脱水，反应产物复杂。多步反应采用NaIO₄、RuO₂等较昂贵的氧化剂，在由化合物3反应得到化合物4的过程中，生成物复杂，存在各种缩酮、半缩酮产物，分离困难。其次化合物6在四醋酸铅的处理下氧化脱羧，产物有环境不友好的铅盐产生，且该步反应所到的目标产物为异构体的混合物，很难通过简单化学或物理方法达到分离效果。该曲沙他滨合成路线步骤过多，总产率低，后处理繁琐，很难在工业上获得应用。

现有的合成路线中曲沙他滨的总产率较低，一般为10%左右。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种成本低廉且适合工业化生产、总产率高的曲沙他滨的合成方法。

术语说明：

Vilsmeier试剂：是用于卤化反应的试剂，配置该试剂要严格无水环境，否则会造成Vilsmeier试剂的变质分解，一般情况要现配现用，无水保存。

曲沙他滨，化学名称为：4-氨基-1-[(2S)-2-(羟甲基)-1,3-二氧杂环戊-4-基]嘧啶-2-酮；CAS：145918-75-8。

本发明的技术方案如下：

一种式V化合物曲沙他滨的合成方法，