[发明专利]一种曲沙他滨的合成方法

权利要求书

1.一种式V化合物曲沙他滨的合成方法，其特征在于，

该方法包括以式I化合物二羟基乙酸L-薄荷醇酯为原料，在酸性催化剂存在下与羟基乙醛发生缩合反应，得到式II化合物（2S，4R）-4-羟基-（1，3）-二氧戊环-2-甲酸-L-薄荷醇酯，

式II化合物与Vilsmeier试剂在有机碱存在下于溶剂中进行卤代反应生成式III化合物；所述Vilsmeier试剂是N,N-二甲基甲酰胺与卤化剂反应制备的；式III化合物中X为Cl、Br或I；

然后，将式III化合物与胞嘧啶耦合，得到耦合产物式IV化合物，式IV化合物再经还原得到式V化合物曲沙他滨。

2.根据权利要求1所述的式V化合物曲沙他滨的合成方法，其特征在于，步骤如下：

（1）将式I化合物和酸性催化剂加入到溶剂中，回流反应3～5小时后冷却至室温，向反应液中加入羟基乙醛回流反应1～4小时，分离得到式II化合物；

所述的溶剂选自苯、甲苯、正己烷、正庚烷或环己烷；溶剂的加入量根据需要适时调整；

所述的式I化合物、酸性催化剂和羟基乙醛的摩尔比为1：（0.2～0.4）：（1～1.2）；

（2）将卤化剂加入到溶解量的溶剂中，在≤5℃温度下滴加无水N,N-二甲基甲酰胺反应2～3小时制得Vilsmeier试剂，所述的卤化剂与无水N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为（1.1～1.3）：1；向Vilsmeier试剂中加入式II化合物、有机碱和溶剂，10～50℃温度下进行卤代反应2～4小时，分离得到式III化合物；

所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯；

所述的式II化合物、Vilsmeier试剂和有机碱的摩尔比为1：（1～1.5）：（1～1.5）；

式III化合物中X为Cl、Br或I；

（3）将胞嘧啶、六甲基二硅氮烷和催化剂加入到溶剂中加热回流至固体完全溶解，反应3～5小时，然后维持回流温度下加入式III化合物反应2～3小时后冷却至25～35℃，滴加有机碱溶液搅拌反应1～2小时，分离得到式IV化合物；

所述的溶剂选自苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯；

所述的式III化合物、胞嘧啶、有机碱、六甲基二硅氮烷和催化剂的摩尔比为1：（1～1.3）：（0.4～0.6）：（1.1～1.2）：（0.2～0.4）；溶剂的加入量根据需要适时调整；

（4）将式IV化合物加入到溶剂中搅拌均匀，保持pH中性条件，5～10℃温度下加入还原剂后，自然升温至室温并搅拌反应4～5小时，分离得到式V化合物；

所述的溶剂为水、四氢呋喃、乙醇/水、甲醇/水、四氢呋喃/水混合溶剂；

所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或四氢化铝锂；

所述的式IV化合物与还原剂的摩尔比为0.8～1:1。

3.根据权利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的酸性催化剂选自乙酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或浓度为96～98wt%的浓硫酸；

所述的式I化合物、酸性催化剂和羟基乙醛的摩尔比为1：0.35：1。

4.根据权利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的分离得到式II化合物的方法为：将反应液冷却至0～5℃，析出白色固体，向白色固体滴加1.0mL有机碱和15mL正己烷混合溶液，滴加过程保持温度≤5℃，滴加完毕后，保持0～5℃搅拌6小时，过滤，滤饼用甲苯与正己烷1：4体积比的混合液洗涤，50℃真空干燥得到式II化合物；所述的有机碱选自吡啶或三乙胺。

5.根据权利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶或哌啶；

所述的卤化剂选自氯化亚砜、硫酸氯、三氯化磷、固体光气、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯或三溴化磷；

所述的卤代反应的温度为25℃；

所述的式II化合物、Vilsmeier试剂和有机碱的摩尔比为1:1.1:1.2。

6.根据权利要求2所述的式V化合物的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的分离得到式III化合物的方法为：过滤反应液，收集滤液，滤液水洗至中性，加无水硫酸钠干燥，再过滤，将滤液蒸发结晶，得到白色固体式III化合物。