[发明专利]一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及治疗和/或预防真菌感染的药用组合物，同时涉及该药用组合物的制备方法。

背景技术

棘白菌素,又称棘球白素,是一类新型抗真菌药，属于乙酰六环类,为葡聚糖合成酶抑药用组合物,非竞争性地抑制真菌细胞壁的-β(1,3)-D-葡聚糖的合成而发挥杀菌作用。葡聚糖是一种真菌细胞壁多糖,是细胞壁的重要成分,它能使细胞壁保持完整性并使其渗透压保持稳定。

卡泊芬净(caspofungin)是棘白菌素类抗真菌药的第一个产品，其结构如式I，

其具有广谱抗真菌活性，对白念珠菌、非白念珠菌及曲霉属的真菌均有很好的抗真菌活性，对耐氟康唑、两性霉素Ｂ或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉等也具有体外抗菌活性。与唑类或多烯类无交叉耐药，对念珠菌分离株也无天然耐药，适用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。

最早开发卡泊芬净制剂的是美国的默沙东公司，其卡泊芬净是以二醋酸盐的形式进行给药，已上市品商品名为“科赛斯”（Cancidas）。卡泊芬净的稳定性很差，极易降解产生杂质，式II降解杂质是主要降解杂质，在注射用醋酸卡泊芬净的进口药品注册标准（标准号：JX20050258）中以L-747969标明，其相对保留时间为RRT1.67。在美国FDA公开的“科赛斯（CANCIDAS）”的“HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION”中，进一步表明L-747969是一个开环的多肽化合物。在文献“Metabolites of Caspofungin Acetate,a Potent Antifungal Agent,in Human Plasma and Urine”中进一步表明，该卡泊芬净的主要降解杂质，即开环的多肽化合物的结构如式II所示。

美国专利US5952300和US6136783公开了一种含乙酸盐缓冲体系和赋形剂的卡泊芬净药用组合物，以及这种药用组合物在药学上的适应症。该专利公开了：卡泊芬净药用组合物因含有乙酸盐缓冲剂而不是酒石酸盐缓冲剂，而使该药用组合物稳定。然而其对组合物的稳定性情况和降解杂质情况未进行详细说明和限定。参考文献US2010137197公开了另一种更稳定的卡泊芬净药用组合物。该组合物因含有一种或多种玻璃化转变温度高于90℃的非还原性糖，以及pH5-7的乙酸盐缓冲体系而使该组合物更稳定，其稳定性明显好于US5952300和US6136783所公开的药用组合物。然而这篇参考文献中也没有公开对卡泊芬净的式II降解杂质以及降解杂质RRT1.35进行说明与限定。中国专利CN102166186A公开了另一种更稳定的卡泊芬净注射制剂组合物，该组合物因含有山梨醇或山梨醇与其它赋形剂的混合物，而使稳定性表现更优。然而该配方组合物在我们进行配方摸索的过程中曾经已进行过实验，发现该组合物的稳定性并不如人意，其稳定性要明显差于本专利公开的配方。

参考文献US20090324635公开了一种不含杂质A（式III）的卡泊芬净，以及制备这种卡泊芬净的方法。专利US20090291996公开了一种不含杂质C₀（式IV）的卡泊芬净，以及制备这种卡泊芬净和其药用组合物的方法。这两篇专利也未对卡泊芬净的式II降解杂质和RRT1.35的降解杂质进行说明与分析，且其是针对原料药而言。参考文献US20090170753公开了另一种稳定的卡泊芬净药用组合物，其含有额外的用量低于0.3摩尔当量的卡泊芬净盐的pH调节剂和有效形成冻干饼状物的药学上可接受量的赋形剂，其认为所述的药用组合物因含有额外的较少量的乙酸盐pH调节剂而具有更好的稳定性。其对降解杂质CAF-42进行了测定，通过分析该杂质应为式II表示的杂质。其公开的该杂质的量在0时最低为0.27%，25℃下稳定性考察，该杂质有明显增加，2-8℃下稳定性考察，该杂质却反而不增反降，尤其是其中的配方4下降明显，有悖常理，其数据可信度值得商榷。

活性药物成分中的杂质，如卡泊芬净中的杂质是人们所不期望的，这些杂质甚至有可能对患者产生安全性隐患。然而，要完全去除这些杂质是不现实的，因此，降低这些杂质的限度是药物制剂开发者的重点关注目标。

然而，现已公开的各药用组合物并不是最理想的配方，它们对卡泊芬净的主要降解杂质未进行有效的严格控制，且其稳定性还有待于进一步的提高。因此有必要开发一种新的药用组合物及制备工艺，可以有效降低卡泊芬净的主要降解杂质，提高其安全性和稳定性，延长药品的保存期。