[发明专利]一种水凝胶、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种水凝胶、其制备方法及应用，具体涉及一种基于聚合物四唑衍生物与聚合物甲基丙烯酸酯衍生物的水凝胶、其制备方法，以及该水凝胶在医药领域的应用。 

背景技术

水凝胶由于具有高含水量、尺寸可调节的多孔结构和良好的生物相容性等优点，已经在组织工程和药物缓释领域得到了广泛的应用。水凝胶可以通过物理交联和化学交联制备：物理交联包括憎水作用、聚乳酸的立体复合作用、静电作用等，物理凝胶制备通常无需毒性试剂，能实现蛋白质药物的无损伤包裹，但通常稳定性较差，所包裹的蛋白质药物释放较快；化学交联包括自由基聚合，希夫碱反应，迈克尔加成反应，酶催化反应等，化学交联也存在很多弊端，如用光交联形成水凝胶需要光引发剂，会影响其生物相容性；酶交联可能引发毒性和免疫反应，或者导致与蛋白、药物间的反应。 

 基于“叠氮-炔”的点击化学由于其快速、高效的反应特点已被广泛应用于制备水凝胶，但该点击化学形成凝胶时需要加入有毒的铜催化剂。Anseth和Becker等报道不用催化剂的炔基与叠氮的点击化学反应用于聚乙二醇水凝胶的制备，制备的水凝胶展现出很好的细胞相容性，但环张力炔基的合成步骤多且产率低（参见：Deforest CA, Polizzotti BD, Anseth KS. Nat. Mater. 2009, 8, 659-664;Zheng J, Callahan LAS, Hao J, et al. ACS Macro Lett. 2012, 1, 1071-1073）；Shoichet和Marra等通过Diels-Alder点击化学反应在不用催化剂的条件下制备了透明质酸水凝胶，该水凝胶细胞相容性好，可对胰岛素和溶菌酶等蛋白质实现长达21天的可控释放，但Diels-Alder点击化学制备的水凝胶的凝胶时间长，制得水凝胶的储存模量低（参见：Nimmo CM, Owen SC, Shoichet MS. Biomacromolecules 2011, 12, 824-830; Tan H, Rubin JP, Marra KG. Macromol. Rapid Commun. 2011, 32, 905-911）。 

所以需要开发高效快速、专一性强、无催化剂的通用化学反应方法，用于制备力学性能较好和凝胶时间较短的水凝胶，使其更好地应用于药物控制释放载体和组织工程支架材料等领域。 

发明内容

本发明的目的是提供一种无催化剂的光控“四唑-烯”点击化学方法制备水凝胶的方法，用该方法制备的水凝胶在药物控制释放载体和组织工程支架材料等领域中具有很好的应用前景。 

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种制备水凝胶的方法，包括以下步骤：将聚合物四唑衍生物溶于水或缓冲液中得到浓度为1～60 wt%的溶液A，将聚合物甲基丙烯酸酯衍生物溶于水或缓冲液中得到浓度为1～60 wt%的溶液B；然后将溶液A与溶液B在20～37℃下混合得到水凝胶前驱体溶液，前驱体溶液经过紫外光照50s～30 min后制备得到所述的水凝胶； 

所述的聚合物四唑衍生物具有式I结构： 

式Ⅰ；

其中X为O或者NH；n ≥ 2；

R为H、Cl、Br、Me、NH₂、NMe₂、NO₂或者OMe；

P为聚乙二醇、聚乙二醇-聚酯、壳聚糖、透明质酸、葡聚糖或者胶原蛋白；所述聚乙二醇为线性或者多臂聚乙二醇，表示为PEG-x-OH，x=2，4，6或8；所述聚乙二醇的分子量为2～100 kg/mol；所述聚酯为聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯或者聚碳酸酯；所述聚酯的聚合度为1～20；

所述的聚合物甲基丙烯酸酯衍生物具有式II结构：

式II；

其中Y为O或者NH；m ≥ 2；

P′为聚乙二醇、聚乙二醇-聚酯、壳聚糖、葡聚糖、透明质酸或者胶原蛋白；所述聚乙二醇为线性或者多臂聚乙二醇，表示为PEG-y-OH，y=2，4，6或8；所述聚乙二醇的分子量为2～100 kg/mol；所述聚酯为聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯或者聚碳酸酯；所述聚酯的聚合度为1～20；

所述水凝胶前驱体溶液中，甲基丙烯酸酯基团与四唑基团的摩尔比为1∶0.3～3，聚合物总浓度为1～60 wt%。