[发明专利]一种以两亲性多糖-叶酸偶联物为载体的纳米光敏药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种以两亲性多糖-叶酸偶联物为载体的纳米光敏药物及其制备方法。

背景技术

癌症的治疗方法主要集中在化学疗法、放射疗法、手术疗法，然而，这些方法都有一定的局限性，例如：化疗药物有较大的毒副作用，病人不宜长时间地接受治疗，往往最终使癌症治疗失败；而手术治疗一般具有较大的组织创伤，且手术的风险很大。因此，使用非侵入性的手段，特异性的杀死肿瘤组织而对正常组织没有伤害，是一个亟待解决的科学难题。

光学成像是一种具有高灵敏度和无辐射暴露的成像方法，可较容易地实时监测细胞在体内的分布。近红外荧(Near-infrared imaging,NIR imaging)波长范围在700～1000nm，组织穿透深度可以达到4～10cm，同时在这一波长范围内组织自发荧光较弱，因此使得近红外荧光成像成为目前光学成像中较理想的方法之一。

有机近红外荧光染料和无机近红外荧光量子点(Quantum dots，QDs)是目前近红外荧光成像研究中的两类最具代表性的荧光探针。然而，由于具有重金属元素内核，量子点的潜在毒性极大地限制了其在实验研究和临床研究中的应用。有机近红外荧光染料是另一种具有临床应用价值的荧光化合物，其中最具代表性的包括花菁类染料和酞化青染料等。花菁染料具有很好的稳定性和很强的荧光效应，可用于肝功能评价和血管造影的近红外荧光造影剂。

一些有机荧光探针在一定功率的近红外激光器的照射下放热，具有光热转换效应，由于肿瘤细胞较正常细胞对热更加敏感，因此，可以应用于肿瘤细胞的热疗。但是具有光敏效应的荧光探针多为脂溶性有机物，且由于溶解度较小，很难在人体水溶性环境下溶解并被机体吸收，生物利用度较低，从而导致抗肿瘤效果不好。

因此，如何合成生物相容性好的抗肿瘤光敏药物成为研究热点。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种以多糖-叶酸偶联物为载体的纳米光敏药物及其制备方法，用多糖-叶酸偶联物为载体包裹光敏药物形成纳米光敏药物，该纳米光敏药物体内光学稳定性良好，生物相容性好；且该纳米光敏药物进行激光照射后，在对正常皮肤无损伤的情况下，可以通过光热治疗根除肿瘤。该纳米光敏药物很好的做到了肿瘤的诊疗一体化。

一种以两亲性多糖-叶酸偶联物为载体的纳米光敏药物，包括活性成分颗粒和溶剂，所述活性成分颗粒为核壳结构，所述内核为光敏药物，所述外壳为两亲性多糖-叶酸偶联物，所述两亲性多糖-叶酸偶联物为多糖的羧基或多糖经衍生化形成的羧基和叶酸经衍生化形成的氨基连接形成。

优选地，所述光敏药物为吲哚青绿染料(ICG)或IR-780碘化物。

所述光敏药物一方面可以作为荧光标记物实时监测细胞在体内的分布，另一方面光敏分子药物对一定波长的光有特征吸收并放热，由于肿瘤细胞较正常细胞对热更加敏感，可以应用于肿瘤细胞的热疗，从而实现对肿瘤细胞的诊疗一体化。

聚合物纳米胶束体系是一种常见的纳米药物载体，主要用于药物的缓释、控释、靶向输送以及增加疏水性药物的溶解性等。它由两亲性（同时具有亲水和亲油组分）的聚合物分子在水溶液中经过自组装制备而成，本发明所述纳米光敏药物以两亲性多糖-叶酸偶联物为载体，所述载体在水介质中自组装为纳米胶束，包裹光敏药物形成所述纳米光敏药物，从而实现所述纳米光敏药物的高效负载，高度靶向传输以及智能控制释放等优点。

优选地，所述多糖为肝素钠、葡聚糖、海藻酸钠或透明质酸。

优选地，所述多糖经衍生化为所述多糖结构中至少有一个羟基和丁二酸酐反应形成-OCOC₂H₄COOH基团。

优选地，所述叶酸经衍生化为所述叶酸结构中γ位羧基和乙二胺反应形成-CONHC₂H₄NH₂基团。

优选地，所述活性成分颗粒的粒径为90nm～120nm。

优选地，所述以两亲性多糖-叶酸偶联物为载体的纳米光敏药物在650nm～850nm的近红外区有特征吸收。

优选地，所述溶剂为水、PBS缓冲溶液或HEPES缓冲溶液。

优选地，所述活性成分颗粒外壳表面暴露有叶酸。

一种以两亲性多糖-叶酸偶联物为载体的纳米药物的制备方法，包括以下步骤：