[发明专利]吡唑并[1,5‑a]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为c-Met蛋白激酶抑制剂的用途。

背景技术

信号传导作为细胞的一种基础调节机制将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细胞做出应答，实现诸如增殖、分化、凋亡等过程。蛋白激酶（PKs）在这一过程中有着重要作用。PKs可分为酪氨酸激酶（PTKs）和丝氨酸/苏氨酸激酶（STKs）。PTKs可使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，STKs可磷酸化丝氨酸、苏氨酸残基。酪氨酸激酶又可分为受体型（receptor tyrosine kinase，RTKs）和非受体型（non-receptor tyrosine kinase）。

RTKs家族又可划分为许多亚族，主要包括（1）ErbB（Her）家族，包括EGFR（Her-1）、Her-2、Her-3、Her-4；（2）胰岛素受体家族，包括胰岛素受体IR、胰岛素样生长因子I受体（IGF1R）等；（3）III型家族，包括血小板衍生生长因子受体PDGFR，干细胞因子受体SCFR（c-Kit）等。此外，肝细胞生长因子受体（Hepatocyte growth factor receptor；以下简称“HGFR”，又称“c-Met”），血管内皮生长因子受体VEGFR等也属于RTKs家族。它们作为信号传递者在调节细胞增殖和分化凋零方面均起着关键作用（Schlessinger和Ullrich,Neuron1992,9,383）。

肝细胞生长因子（Hepatocyte growth fator；以下简称“HGF”），亦称离散因子（Scatter factor，SF），是诱导细胞有丝分裂、组织生命活动的多效生长因子，能增强癌的生长，而且，HGF还能由各种信号通路通过刺激细胞的运动性和浸润来促进转移。为了产生这些细胞效应，它必须通过结合它的受体，才能发生作用，参见Maggiora等人,J.Cell.Physiol.,173:183-186,1997。

肝细胞生长因子受体（Hepatocyte growth factor receptor；以下简称“HGFR”，又称“c-Met”）是一种受体型酪氨酸激酶，糖基化的成熟受体的分子量为190kD，是一个由50kD的胞外α亚单位与145kD的跨膜β亚单位借助二硫键相连的异二聚体（M Park等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:6379-6383,1987）。已有报道指出，在胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌、食道癌等各种肿瘤中，c-Met均有过量表达的情况（参见Christine T.T.等人,Oncology Reports,5:1013-1024,1998）。一般认为，在上述肿瘤细胞中，高表达的c-Met和恶性肿瘤的多种特征密切相关（包括异常增殖、浸润或转移功能亢进）。在HGF的介导下，c-Met细胞内区域的酪氨酸残基自身磷酸化，激活调节细胞增殖的相关信号通路，促进癌细胞的生长。

另外，有报道指出，c-Met在血管内皮细胞中也被表达，c-Met通过促进血管内皮细胞的增殖及迁移，实现对肿瘤血管生成过程的调节（Advance in Cancer Research,67:257-279,1995）。

因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望作为抗肿瘤剂、血管生成抑制剂或癌细胞转移抑制剂。

RTKs的另一个重要成员是血管内皮生长因子受体（VEGFR）。VEGFR与血管生成过程直接相关，它能够诱导内皮细胞的增殖和迁移，促进毛细血管生成，形成超渗透不成熟的血管网络，为肿瘤生长提供营养。除促血管生成活性以外，VEGFR及VEGF可在肿瘤细胞内直接通过促生存（pro-survival）机制促进肿瘤生长。通过研究发现VEGFR在各种恶性实体肿瘤中，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有过量表达，因此通过抑制VEGFR活性而实现抑制肿瘤生长对于肿瘤治疗有很大的应用价值。