[发明专利]齐墩果烷型三萜类酯衍生物抗神经退行性药物用途

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及齐墩果烷型五环三萜类酯衍生物及其在预防及治疗老年性痴呆等神经退行性疾病中的应用。 

背景技术

老年人口的快速增长，使得人们更加关心该群体的健康状况，而老年痴呆症则严重影响老年人身体健康,其已成为成年人死亡的四位主要病因之一。在国际阿尔茨海默症协会2009年报告中指出：2010年，全世界约有3600万人患有痴呆症，且将会以每20年增长一倍的速度，在2030年达到6600万人，而2050年将达到1亿1540万人，中低收入国家患者数量将占到全球总数的71%。在2010年报告中，全球由于老年痴呆症导致的社会总成本大约为6040亿美元，超过全球GDP的1.0%。 

我国老年痴呆患者估计超过500万, 约占世界总病例数的1/4；而且，随着我国人口老龄化进程的加快，这个数字将更为庞大，给社会稳定与发展带来重大的影响。据统计，中国老年性痴呆症的发病率65岁以上是5%，70岁以上是10%，80岁以上是30%，到了85岁以上则高达40%。再过20年，如今的中年人都将步入老年人的行列，痴呆症患者数量将急剧增加，老年人的健康也必将关系到整个社会的稳定与发展。因此，研究和开发有效的预防治疗老年痴呆等神经退行性疾病的药物已成为全世界迫切需要解决的医学问题。 

在老年痴呆症三大分类中，AD是发病率最高，也是最重要的一种痴呆型疾病。AD是由神经退行性病变、脑血管病变、感染、外伤、肿瘤、营养代谢障碍等多种原因引起的一组症候群，是病人在意识清醒的状态下出现的持久的全面的智能减退，表现为记忆力、计算力、判断力、注意力、抽象思维能力、语言功能减退，情感障碍，日常生活能力和工作能力进行性减退直至丧失，并有各种神经精神症状和行为障碍。AD的确切病理机制尚不清楚，目前主要学术观点有以下几种：1.β淀粉样多肽（Aβ）毒性及沉积；2.胆碱能缺失学说；3.神经退行性病变（Neurodegeneration）；4.其它多种因素，如基因突变学说、氧化应激学说。 

研究表明,神经营养因子对神经发育和成年神经系统的疾病过程都有重要的影响。在神经退行性变动物模型中,发现神经生长因子（nerve growth factor，NGF）能阻止或减少神经元的退变。NGF是人类发现的第一个神经营养因子，也是最重要的神经营养因子；是一种对神经细胞的生长、发育、分化和功能保持等方面有重要调控作用的生物活性多肽；对神经萎缩、神经变性、外伤修复等神经疾病的治疗有显著效果。研究发现，NGF一定程度可阻止AD进展，其促进神经生长和神经保护作用是长期的研究热点。然而，它是一个由100多个氨基酸组成的多肽；由于分子量大和极性强等原因，不能通过血脑屏障（Blood Brain Barrier），并且难以大规模制备等诸多因素，局限了它的实际临床应用，NGF除脑内手术直接投药之外还没有找到更好的治疗方法。因此，寻找具有类似NGF活性（NGF mimics）或能增强其活性（NGF enhancer）并且能通过血脑屏障的低分子化合物就自然成为了研究热点。由于PC12细胞（Pheochromocytoma cells，从大鼠肾上腺嗜铬细胞克隆得到），具有神经细胞的一般特征和可传代特点，在NGF的作用下细胞会停止分裂，长出突起，转化成神经元样细胞。因此，在细胞分子水平研究NGF的功能PC12细胞是一个很好的模型。目前，已经有NGF mimics在三期临床试验阶段。 

近来，本研究组从中药饿蚂蝗中分离纯化得到齐墩果烷型五环三萜类酯化合物，且发现其具有显著地拟神经生长因子活性。迄今为止，尚未有此类化合物具有类似NGF活性的相关报道。以齐墩果烷型五环三萜类酯化合物作为先导物，设计并合成一系列衍生物，广泛开展其体外活性研究，寻找该类物质的构效关系。如果能找到具有潜在的更优异活性和/或更低毒性的化合物，并能用于预防及治疗老年痴呆症等神经退行性疾病，将具有重要的现实意义。 

发明内容

本发明的目的是提供齐墩果烷型五环三萜类酯衍生物式（Ⅰ）在制备防治老年痴呆症药物中的应用，所述老年痴呆症包括神经退行性疾病。 

本发明提出的齐墩果烷型五环三萜类酯衍生物的结构式如下： 

式中：