[发明专利]一种3-烷基取代吲哚类化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-烷基取代吲哚类化合物的合成方法，该类化合物是重要的医药中间体。

背景技术

吲哚类化合物是医药、农药、染料及其它精细化工产品的重要中间体，其中的3-烷基取代吲哚类化合物更是重要的医药中间体。如5-乙基色胺是研发心脑缺血、动脉硬化、糖尿病、风湿关节炎等神经组织退化和老化疾病新药的关键中间体：

而3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚是合成抗抑郁症新药维拉佐酮的关键中间体。维拉佐酮是由Trovis Pharma LLC制药公司研制，用于治疗重度抑郁症的一种新药，2011年1月21日美国食品药品监督管理(FDA)批准盐酸维拉佐酮片用于治疗成年中重度抑郁症。

研究然人员已经合成并研究过许多3-烷基取代吲哚类化合物，他们大部分是新药研究中重要的有机合成中间体，一些化合物的结构式举例如下：

此类化合物的合成，文献报道的方法一般是以取代吲哚为原料，先经傅克酰基化反应生成相应的羰基化合物，再将羰基还原成亚甲基得目标产物，如下式所示：

还原反应所采取的方法，主要有以下几种：(1)报道最多的是四氢锂铝还原法，如文献Bioorganic&Medicinal Chemistry，2009，17，6073-6084；Journal of Medcinal Chemistry，2005，48，353-356；Tetrahedron，1985，41(6)，1039-1047等报道的；(2)较常用的方法还有硼烷还原法，如文献Journal ofMedcinal Chemistry，2010，53，8298-8308；Journal of Medcinal Chemistry，2005，48，1781-1795等报道的；(3)硼氢化钠体系，如文献Tetrahedron，1995，51(22)，6255-6266报道的硼氢化钠-水还原体系及文献Synthetic Communications，1993，23(8)，1101-1110报道的硼氢化钠-异丙醇-二甘醇二甲醚以；(4)文献Journal of Organic Chemistry，1992，57，3636-3642和Tetrahedron Letters，1990，31(17)，2381-2384报道的三氟乙酰氧硼氢化钠及氢化铝还原法；(5)文献Journal ofMedicinal Chemistry，2004，47(19)，4684-4692报道的红铝还原法。

上述文献报道的方法，其优点是反应路线短，便于快速制得所需的目标化合物以供研究之需。但这些方法也存在着如下缺点：反应过程安全性差、反应会产生明显副产物、产物纯化困难、产率低，如红铝还原法产物经过柱后产率只有27％。受这些缺点的制约，这些合成方法不适合放大。

发明内容

本发明的目的是提供一种安全性高、反应选择性好、产物易于纯化、成本低廉、适合放大的3-烷基取代吲哚类化合物的合成方法。本发明所提供的合成方法，如下式所示：

其中，R为C1-C7烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C7氨基烷基、C1-C7羟基烷基、烷氧取代的C1-C7烷基或芳基取代的C1-C7烷基，所述的C1-C7卤代烷基、C1-C7氨基烷基、C1-C7羟基烷基、烷氧取代的C1-C7烷基和芳基取代的C1-C7烷基不含有易被还原或加氢的硝基、烯键和炔键等的取代烷基。

R₁为H、卤原子、烷基或取代烷基等推电子基团，取代烷基不包括含有氨基、羟基、巯基、硝基、烯键、炔键等基团的取代基。

R₂、R₃、R₄和R₅独立为H、卤原子、氰基、烷基、取代烷基和烷氧基等基团，取代烷基不包括硝基、氨基、羟基、巯基、烯键、炔键或含有这些基团的取代基。

本发明提供的3-烷基取代吲哚类化合物的合成方法，包括以下步骤：

1)以3-位无取代基的吲哚类化合物为起始原料，用保护试剂保护吲哚环上氮原子，而得产物1；

2)所得产物1与酰氯进行傅-克酰基化反应，得3-位含酮羰基的吲哚化合物；

3)步骤2)产物与硼氢化钠-三氟乙酸或硼氢化钾-三氟乙酸发生反应，吲哚3-位酮羰基被还原成亚甲基，而得产物2；