[发明专利]一种包含菠萝蛋白酶的药物组合物及菠萝蛋白酶肠溶片

说明书

技术领域

本申请属于药物制剂技术领域，具体涉及一种包含菠萝蛋白酶的片剂的药物组合物，特别地涉及菠萝蛋白酶肠溶片。

背景技术

菠萝蛋白酶片剂已见临床上各种应用，主要有菠萝蛋白酶肠溶片、复方菠萝蛋白酶肠溶片、以及其它包含菠萝蛋白酶的复方片剂。其中，以菠萝蛋白酶肠溶片为例，是用于手术后感染，即作为抗微生物剂，用于骨节急性发炎、乳腺炎、腮腺炎、蜂窝组织炎、慢性血栓静脉炎、支气管炎、肾盂肾炎等辅助治疗。为药效学酶类药，作用机理是，能催化蛋白质分子中肽键裂解，使蛋白质、肽、脂和酰胺等物质分解，具有抗炎，消水肿作用。口服：一次3万～9万单位，一日9万～12万单位。

而且，菠萝蛋白酶由于其能作为胆汁酸受体拮抗剂而阻止通过胃肠道吸收胆汁酸，因此，菠萝蛋白酶还具有预防或治疗高胆固醇血症、甘油三脂、以及类似疾病的用途（WO95/22348 A1）。也可以用于调节依赖于肌醇磷酸蛋白激酶和/或蛋白磷酸酶的细胞内信号途径，用于免疫性疾病及癌症的辅助治疗等（WO96/00082 A1）。

菠萝蛋白酶肠溶片作为药物，最早的资料见于国家药品监督管理局颁布的早期的国家药品标准，包括菠萝蛋白酶肠溶片、菠萝蛋白酶的质量标准，WS1-XG-046-2000、WS1-XG-045-2000。同样地，复方菠萝蛋白酶肠溶片、以及其它包含菠萝蛋白酶的复方片剂，也可见国家药品监督管理局、药典委员会、卫生部颁布或各省市颁布的各类国家药品标准或地方标准。然而，各类标准或文献中均没有涉及菠萝蛋白酶制剂或复方制剂的具体制备工艺，也没有公开如何进行菠萝蛋白酶制剂或复方制剂的改进。国内各制药企业，也仅仅是根据自己的生产工艺尝试性地进行生产，并未形成规模化的产业。

发明内容

一、药检问题与技术问题发现

    1、药检劣药问题的出现

本发明的研究人员查阅资料发现，菠萝蛋白酶作为药物使用，在我国至少有三十年历史了，特别是在两广地区。而且，菠萝蛋白酶的药效是被多种资料披露的，一直以来疗效非常值得肯定。然而，随着人们对药品质量标准的重视，国家药监部门批准多种含菠萝蛋白酶的制剂，也颁布了相应的质量标准，但是，特别是近年来，市场上却很难购买或很少能够买到这些含菠萝蛋白酶的制剂，只有少数的企业零星地进行生产，以维持最基本的生产需要，并没有进行市场推广。另一种现象是，市场上的菠萝蛋白酶制剂，例如菠萝蛋白酶、复方菠萝蛋白酶肠溶片，常被各地药检单位披露不合格的报道。这些报道有的是涉及性状如色泽不合格、有的是涉及效价不合格、有的还涉及崩解时限、溶出度等，即为劣药。这一不良现象的出现，更加大大影响该类制剂在市场的应用，也使得菠萝蛋白酶的应用前景蒙上厚厚的一笔阴影。

2、技术问题的发现

为什么在含有菠萝蛋白酶片剂的制剂上出现药检劣药等上述现象，本发明的研究人员尝试从各个角度去研究该制剂，特别是从技术的角度寻找其中的存在的技术问题，并解决该问题。从市场上，研究人员收集了7个批次的菠萝蛋白酶肠溶片（生产企业，略），及第8批（海南同盟药业）。为了确保实验的准确性，收集的菠萝蛋白酶肠溶片均在距离生产日期3-6个月的期限内进行第一次检定。检验的依据为国家药品监督管理局颁布的国家药品标准，菠萝蛋白酶肠溶片、菠萝蛋白酶的质量标准WS1-XG-046-2000、WS1-XG-045-2000，以及中国药典2010版第二部关于片剂的项目检测。其中，主要包括了测定菠萝蛋白酶肠溶片的效价，效价合格标准为，不得低于标示量的85％。在完成第一次测定后，将样品至于30℃/65%湿度的恒温箱中，按照中国药典2010版第二部关于稳定性加速实验的方法，进行3个月的加速实验。结果如表1及下面内容所示。

表1    市售菠萝蛋白酶肠溶片的3个月的加速实验（30℃）

     没有疑义的是，上述7个批次的菠萝蛋白酶在第一次测定时（即各类产品出厂才3-6个月时），就或多或少地存在了不合格的现象。之后，经过简单的3个月的加速实验（30℃），则非常明显地出现了不合格的现象，以至于全部的7批样品都不能耐受30℃/65%湿度，3个月。也就是说，只要3个月，最关键的效价指标迅速下降至不合格显著。本发明根据这样的第一次、第二次比较实验后，得出了结论并验证了上述劣药现象的出现。显然，根据药物领域的常识，没有一个企业会去生产这样不稳定的药物，这就解释了，目前含菠萝蛋白酶制剂逐渐退出的市场的原因。