[发明专利]一种抗丙型肝炎药物中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种抗丙型肝炎药物中间体的制备方法。

背景技术

丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)感染引起的病毒性肝炎，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。1-（7-溴-9,9-二氟-9-氢-芴-2-基）-2-氯-乙酮，CAS号为1378387-81-5，是抗丙型肝炎药物的中间体。结构式如下所示：

。

专利WO2012068234实施例LE公开了由1-（7-溴-9,9-二氟-9-氢-芴-2-基）-2-氯-乙酮制备抗丙型肝炎药物的路线，如下：

现还未有1-（7-溴-9,9-二氟-9-氢-芴-2-基）-2-氯-乙酮的制备方法报导，所以有必要开发该化合物的合成方法，用于抗丙型肝炎药物的制备。

发明内容

本发明提供了一种式Ⅰ化合物，并提供了由式I化合物制备1-（7-溴-9,9-二氟-9-氢-芴-2-基）-2-氯-乙酮的方法，该制备方法简单经济，可产业化，为最终制备抗丙型肝炎药物提供了可能。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案之一为：提供了一种式Ⅰ化合物，

，其中R为氟或氢，n等于2或3。

式Ⅰ化合物具体为：

，，

n等于2或3。

式Ⅰ化合物更具体为：

，，

，。

式Ⅰ化合物优选为：

，。

本发明采用的技术方案之二为：提供了式Ⅳ化合物的制备方法，包括如下步骤：

式Ⅲ化合物与氟化试剂进行加成反应得到式Ⅳ化合物。

其中，氟化试剂为N-F键类氟化试剂或X-F键类氟化试剂。

所述加成反应中需要加入碱。

所述反应路线如下：

，

或

，

其中，n等于2或3。

所述N-F键类氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺或Selectfluor。

Selectfluor的结构式如下：

。

所述X-F键类氟化试剂为FClO₃或2，4－二氟化碘甲苯。

所述氟化试剂优选N-氟代双苯磺酰胺。

所述碱可以为醇的碱金属盐、烷基金属锂化合物或胺基锂化合物。

所述醇的碱金属盐可以为叔丁醇钾或叔丁醇钠。

所述烷基金属锂化合物可以为丁基锂或苯基锂。

所述胺基锂化合物为二异丙基胺基锂或二（三甲基硅基）氨基锂。

所述式3化合物、氟化试剂与碱的质量比为1：2～6：2～6。

所述式3化合物、氟化试剂与碱的质量比优选为1：2～4：2～4。

所述反应所用溶剂可以为醚类溶剂、烷烃类溶剂或芳香烃类溶剂；所述醚类溶剂可以为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或乙醚；所述醚类溶剂优选四氢呋喃；所述烷烃类溶剂可以为正己烷、环己烷；所述芳香烃类溶剂可以为甲苯。

所述反应的温度为-90℃~10℃，优选为-80℃~-30℃。

本发明采用的技术方案之三为：提供了式Ⅲ化合物的制备方法，包括如下步骤：

式Ⅱ化合物2-溴-7-氯乙酰基-芴与二醇类式Ⅱ’化合物进行环合反应得到式Ⅲ化合物。

所述环合反应在酸催化剂的作用下进行。

其反应路线如下：

，

其中n等于2或3。

所述酸催化剂可以为磺酸类或路易斯酸，所述磺酸类催化剂优选一水对甲苯磺酸，所述路易斯酸优选三氯化铝。

所述2-溴-7-氯乙酰基-芴与二醇类化合物的质量比为1：1～15。

所述2-溴-7-氯乙酰基-芴与二醇类化合物的质量比优选为1：2～5。

所述环合反应所使用的溶剂可以为芳香烃类，烷烃类或卤代烃类溶剂。所述芳香烃类溶剂为甲苯或二甲苯；所述烷烃类溶剂为环己烷；所述卤代烃类溶剂为氯仿或二氯甲烷。

所述环合反应的温度为60℃~ 90℃。

其中，2-溴-7-氯乙酰基-芴可由2-溴芴与氯乙酰氯反应制备，其反应路线如下：

，

2-溴芴可由芴与N-溴代琥珀酰亚胺反应制备，其反应路线如下：

。