[发明专利]酸敏感两亲性嵌段共聚物及其制备、用途

说明书

技术领域

本发明属于化学合成和生物医药领域，尤其涉及一种酸敏感两亲性嵌段共聚物及其制备、用途。

背景技术

正常和病理组织中的pH值是有差别的，比如肿瘤和炎症组织的pH值(约6.8)均比血液和正常组织(约7.4)低。而且虽然细胞的内吞作用通道开始都接近于7.4的生理环境，但在内酶体pH降为5.5～6.0，当到达溶酶体时pH还会降得更低，只有4.5～5.0。因此，酸敏感型反应系统已开始在药物运输载体中得到广泛应用。将难溶于水的抗癌药物包裹或负载到合适的聚合物上能有效改善药物的溶解性、半衰期和靶向性。

两亲性嵌段共聚物胶束由具有亲水性片段和疏水性片段组成，在水溶液中自发形成一种自组装结构，聚合物的疏水嵌段在水中通过疏水相互作用构成胶束的内核，而亲水嵌段则在胶束内核的周围构成胶束的外壳。从药物控释的角度来看，两亲性胶束具有独特的优势，如粒径小，生物相容性好，在生理条件下稳定，能阻止药物与蛋白质和细胞的相互作用。嵌段共聚物胶束能对难溶性药物有效增溶，可作为难溶性抗肿瘤药、降压药、抗菌药、基因治疗药等药物载体，已受到广泛关注。用其作为抗肿瘤药物载体不仅能提高疗效、降低毒副作用，还能有效改善抗肿瘤药物的多药耐药性(MDR)。因此嵌段共聚物胶束作为难溶性抗肿瘤药物载体具有广阔的发展前景。

基于这一思路，近年来有关嵌段高聚物载体材料的研究非常热，如二嵌段AB高聚物，三嵌段ABA高聚物，以及多臂型、星型AnBm高聚物等。特别是具有两亲性特性的高聚物，在一定条件下，在溶液中自组装成为胶束结构的纳米粒子，中间是疏水的核，周围是亲水的壳，难溶性化合物如果能够稳定地分布在疏水核中，就可以被有效增溶。除胶束结构外，两亲性嵌段聚合物还可以用来稳定固体纳米粒子和乳剂等等，由于其结构明确，纯度高，一般具有比小分子表面活性剂低的临界胶束浓度，所以体内应用毒性较小，被认为是药物纳米制剂较为理想的材料之一。

两亲性嵌段共聚物的种类很多，但限于生物相容性等要求，能用于制药的数量有限。目前已在临床上应用或正在进行研究的亲水性嵌段有氨基酸类、PEG类，疏水性嵌段有聚乳酸(PLA)类。理想的情况应该是针对特定的一个或一类化合物结构，为其量身订做制剂材料，并对材料的结构、组成、分子量等进行系统的筛选和优化，才能最有效的建立稳定的药物分子分散体系。

其中，酸敏感的两亲性嵌段共聚物即是被研究和应用得最多的一大类材料。通常，它们利用“质子化作用”使共聚物中不带电荷的疏水段在低的pH值下变得亲水，从而刺激自组装系统不稳定甚至解体。作为药物载体，pH敏感共聚物胶束被认为是抗肿瘤药物靶向给药的理想载体，目前研究的此类共聚物，多采用化学合成的方法对其进行结构修饰，在其分子结构中引入pH敏感的基团，增加其对体内pH变化的敏感性。一般是在主链、侧链或者支链上带有可离子化的功能基团。当介质的pH值发生变化时，可以接受质子或释放质子。在水相介质中，它们可以生成聚电解质，主要包括两类：弱的聚酸和弱的聚碱。典型的聚酸在中性或碱性条件下释放质子，如聚丙烯酸(PAA)或聚甲基丙烯酸。典型的聚碱，如聚[甲基丙烯酸-2-(N，N-二甲氨基)乙酯](PDMAEMA)，侧基带有取代氨基，因而在中性或酸性条件下可获得质子。该自组装体系的不稳定或者解体可以大大促进被负载药物的释放，对在目标区域或特定组织的定点释放提供了一个很好的选择。而且肿瘤细胞和炎症组织都有一个比较微弱的酸性环境，能够使药物从酸敏感性载体中释放出来。

四氢吡喃基醚是一类对酸敏感的缩醛结构，在酸性条件下可以有效断裂，在我们的前期工作中，专利申请号为201110331659.1的中国专利报道了该类连接单元的合成以及在DNA合成测序中的应用。专利申请号为201210442960.4的中国专利报道了该类连接单元可用于两亲性嵌段共聚物，但是重点仍然是连接单元的合成，只是举了两个例子说明该类连接单元的用途.

在已有的报道中还未见到用该类酸敏感连接单元连接的两亲性嵌段共聚物及用于制备胶束，而该连接单元简单易得，可直接用这种连接单元将亲水片段和疏水片段连接起来形成酸敏感两亲性嵌段共聚物，该嵌段共聚物的自组装胶束可用于药物运输载体以及实现药物控释、缓释。与其他连接单元相比，该连接单元更易用于合成酸敏感两亲性嵌段共聚物。

发明内容

本发明的目的在于基于聚乙二醇的亲水性和聚乳酸的疏水性的思路，提供了一种酸敏感两亲性嵌段共聚物及其制备、用途。由该类嵌段共聚物自组装而成的胶束可用于药物运输载体。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：