[发明专利]一种邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法。

背景技术

N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺用于肠外营养，为接受肠外营养的病人提供谷氨酰胺，补充氨基酸溶液。

N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺具有促进正氮平衡、调节肌蛋白合成作用，作为肠外营养的重要组成部分，可以防止因长期应用肠外营养而引起的小肠黏膜通透性增强和萎缩，并可增强免疫功能和防止菌血症的发生，用于那些需要补充谷氨酰胺的病人，包括那些处于分解代谢和高代谢状况的病人。

目前，有关N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，报道很多。

CN1392156中，涉及到的N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成方法，是N-端保护的丙氨酸与三苯基磷、六氯乙烷在有机溶剂中反应形成活泼酯，而后与谷氨酰胺对接、酸化、去保护得到产物。该法中的三苯基磷、六氯乙烷均为剧毒物质，操作繁琐，不易实现工业化生产。

DE3206784和CN1683391中，提供的二肽N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成方法为，光气与丙氨酸反应生成混酐，而后与谷氨酰胺对接，脱保护得到；或者N-端保护的氨基酸，与三苯基氧磷、三光气在有机溶剂中反应形成活性酯，而后对接、脱保护得到产物。光气和三光气剧毒，反应活性好，工业生产上难以控制，而且副产物多，收率低。

JP6234715和CN1786019中，用D-2-卤丙酰氯与L-谷氨酰胺反应生成中间体D-2-卤丙酰-L-谷氨酰胺，氨水反应后得到产物。原料为光学卤代氨基酸试剂，价格昂贵，难以实现工业化。

以上工艺均未采用邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脱保护基得到N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法，是因为邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备困难。

CN1651456中采用氯甲酸乙酯与邻苯二甲酰丙氨酸反应后，再与L-谷氨酰胺缩合得到邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，最后去保护得N（2）-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。该法制备过程中，副产物多，收率低。

CN102040651中采用邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯与L-谷氨酰胺反应制备邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，缺点在于使用邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯为原料，工业来源少；反应过程中使用碳酸钾做缚酸剂，碱性强，价格贵，副反应多。

发明内容

本发明采用工业上廉价的邻苯二甲酸酐、L-丙氨酸为原料，经回流分水后与氯化亚砜反应制备酰氯，最后在纯碱的作用下与L-谷氨酰胺反应制得邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，所得产品收率高、质量好、成本低、工艺简单、易于实现工业化生产。

具体步骤如下所述：

向反应釜中依次加入甲苯、L-丙氨酸、邻苯二甲酸酐，搅拌升温至回流状态，反应8小时。反应完毕，将反应液降温至60℃，滴加氯化亚砜。滴毕，升温至75℃，搅拌反应5小时。反应完毕降温至60℃，减压脱溶，加入甲苯稀释。室温下滴加到L-谷氨酰胺的纯碱溶液中，滴毕，反应半小时，分出有机相，水相用盐酸调pH＜2，析出大量白色固体，搅拌结晶，过滤得固体，重结晶得邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯与L-谷氨酰胺，收率90%，含量（HPLC

）＞99%。

实施例1

向反应釜中依次加入36公斤L-丙氨酸、62公斤邻苯二甲酸酐、200公斤甲苯，升温至110℃回流分水，反应8小时。反应完毕，降温至60℃，滴加56公斤氯化亚砜，滴毕，升温至75℃，反应5小时。反应完毕，60℃减压脱溶。脱溶完毕加入100公斤甲苯稀释，得邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯的甲苯溶液。

向另一反应釜中，加入50公斤L-谷氨酰胺、100公斤15%纯碱溶液，室温下滴加上述邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯的甲苯溶液，滴毕反应半小时，分液，水相用盐酸调pH＜2，析出大量白色固体，搅拌结晶1小时，过滤得固体，100公斤甲醇重结晶得90公斤邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯与L-谷氨酰胺，含量（HPLC）＞99%。