[发明专利]普利类药物的通用中间体ECPPA的制备方法

说明书

技术领域  

    本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别是一种普利类药物的通用中间体ECPPA的制备方法。

背景技术

ECPPA为普利类高血压药物的通用中间体，以其为原料可合成十几种普利类药物。普利类药物与地平、沙坦类药物一样，是高血压三大系列药物之一。 

正因其重要，世界医药界对于这一活性中间体化合物给予了极大关注，先后研究开发了如下工艺路线： 

路线1：Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 23(7), 771-6; 1986。

    该工艺以溴代乙苯为原料，经格氏反应制成格氏试剂，再与乙二酸酯缩合，经与丙氨酸上胺基的肟化和腈基硼氢化钠的加氢还原，经手性分离得产物： 

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    该路线起始原料溴代乙基苯价格昂贵，成本过高，同时要用到毒性较大的氰基硼氢化钠，不宜应用于生产过程。 

路线2：浙江工业大学学报，2006，36（5），509-512。 

该工艺以苯与丁二酸酐为原料进行傅克反应，经黄鸣龙反应还原羰基，再溴化后经丙氨酸取代制得目标化合物 。 

该工艺所用原料价格虽便宜，但在溴化反应过程中无法避免其消除副反应，因而反应选择性低，副产物多，提纯难，最终导致成本高。 

路线3：US4542234，WO0040552，Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 37(2), 280-3; 1989。 

    以2-氨基-1,4-丁二酸为原料，经甲酰化与两羧基的脱水反应，再与苯进行傅克反应，水解后再重氮化溴化反应，最后与丙氨酸缩合成目标化合物。 

  

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该工艺路线步骤太多，并重氮化溴化反应的收率较低而不适合生产。 

路线4：以马来酸酐与苯为原料进行傅克反应，经酯化反应，再与预先制备的丙氨酸苄酯加成，最后加氢反应既得产物。 

该路线原料成本较低，工艺路线较短，相对地应具有成本优势。然而，在最后的加氢步骤应用的贵重金属催化剂成本较高。 

发明内容

本发明的目的是提供一种提高收率、降低原料成本、减少分离步骤、降低催化剂成本的普利类药物的通用中间体ECPPA的制备方法，克服现有技术的不足。 

本发明的普利类药物的通用中间体ECPPA的制备方法，步骤如下： 

具体反应式为：

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以苯和顺丁烯二酸酐为初始原料，经过无水三氯化铝催化进行付克反应生成3-苯甲酰基丙烯酸；再于路易斯酸催化下酯化，生成3-苯甲酰基丙烯酸乙酯；再与L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐加成后，生成N-((S)-1-乙氧羰基-3-乙酰苯基)-L-丙氨酸苄酯；最后N-((S)-1-乙氧羰基-3-乙酰苯基)-L-丙氨酸苄酯经固定床连续加氢后，生成N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA）。 

所述的由3-苯甲酰基丙烯酸生成3-苯甲酰基丙烯酸乙酯的反应是在路易斯酸催化下进行，路易斯酸包括但不限于：三氟化硼乙醚络合物，三氟化硼甲醚络合物。其用量是主原料用量的0.1-100%，优选于1-5%。 

所述的N-((S)-1-乙氧羰基-3-乙酰苯基)-L-丙氨酸苄酯催化加氢生成N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA），其中催化剂为载有金属钯的壳型催化剂，该催化剂含有金属钯为1-15%，最佳为4-6%。 

所述的N-((S)-1-乙氧羰基-3-乙酰苯基)-L-丙氨酸苄酯催化加氢生成N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA）是在固定床反应器中连续进行。反应温度在20-100℃，优选30-50℃；反应压力在0.1-5MPa，优选于1-2MPa。 

所述的N-((S)-1-乙氧羰基-3-乙酰苯基)-L-丙氨酸苄酯催化加氢生成N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA）可选用溶剂为强极性质子溶剂：包括但不限于乙酸，甲酸，甲醇，乙醇等，并加入强酸助催化加氢反应，加入强酸包括但不限于硫酸，对甲苯磺酸，甲基磺酸等。 

本发明的方法对现有技术中的工艺路线4进行了优化改进，具有如下优点：