[发明专利]依帕司他在制备防治高血压肾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及依帕司他的新用途，具体提供了其在制备治疗高血压肾病的药物中的应用。

背景技术

肾脏是血压调节的重要器官，也是高血压最常累及的靶器官。血压上升是高血压肾损害最重要的独立危险因素。高血压肾损伤最终可发展为终末期肾病( End stage renal diease, ESRD )。据报道，2009年在美国ESRD患者中约有28%为高血压肾损害所致，因此而支出的医疗费用高达56亿美元。在我国13%的ESRD患者由高血压发展而来。高血压肾病已严重威胁人类的健康。因此，深入研究高血压引起肾损害的机制及探讨有效防治措施具有重要意义。

肾小球硬化是高血压肾功能衰竭的主要病理基础，其中心环节为肾小球系膜细胞异常增殖和细胞外基质( Extracellular matrix, ECM )沉积。肾小球系膜细胞在肾小球固有细胞中功能最为活跃，是肾小球ECM产生与降解的主要场所。正常肾小球内，系膜细胞增殖缓慢，ECM产生与降解处于动态平衡状态。但在高血压等病理因素刺激下，系膜细胞异常增殖，分泌大量细胞因子和生长因子，ECM成分合成增加、降解减少，发生ECM沉积，最终导致肾小球硬化。

在高血压肾小球硬化中，血管紧张素 II ( Angiotensin II, Ang II )发挥着重要作用。高血压病理条件下，Ang II通过多种途径参与高血压肾损害过程：

①Ang II诱导表皮生长因子受体( Epidermal growth factor receptor, EGFR )表达，通过PI3K/Akt、MAPK通路使激活蛋白1 ( Activator protein 1, AP-1 )活化，促进转化生长因子β1( Transforming growth factor - β1, TGF - β1)转录及表达[14-22]。TGF - β1通过下游Smads通路和结缔组织生长因子( Connective tissue growth factor，CTGF )刺激系膜细胞增殖及细胞外基质成分表达。

② Ang II活化NAD ( P ) H氧化酶、抑制诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase, iNOS)和氧化物歧化酶（Superoxide dismutase, SOD），生成过量活性氧族( Reactive oxygen species, ROS )，形成氧化应激，改变酪氨酸激酶活性及磷酸化，激活细胞内信号通路，活化核转录因子κB ( Nuclear factor κB, NF - κB )和AP - 1，促进相关基因转录，致使系膜细胞增殖及细胞外基质成分合成过量。

③Ang II促使血小板源性生长因子(Plateletderived growth factor, PDGF)、单核细胞趋化蛋白-1 (Monocyte chemotactic protein 1, MCP - 1 )和肿瘤坏死因子 - α (Tumor necrosis factor - α, TNF - α)等炎性因子产生，激活NF - κB，引起炎症促进胶原产生形成纤维化。

依帕司他为醛糖还原酶抑制剂，主要用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经障碍（麻木感、疼痛）等，也有研究报道其可用于糖尿病肾病的治疗。但目前国内外均未发现有在高血压肾病方面的研究报道。

糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）主要微血管病变之一，常见于病史超过10年的患者，是糖尿病致死的主要原因之一。糖尿病肾病与自由基介导的氧化损伤有关。糖尿病患者机体中氧化自由基产生增加或抗氧化剂和抗氧化酶活力下降，可导致自由基的生成与机体抗氧化能力间失衡，肾组织发生氧化应激引起肾损伤，导致DN。

高血压肾病是一种完全不同于糖尿病肾病，机理上完全不同，高血压肾病是原发性高血压引起的良性小动脉肾硬化（又称高血压肾小动脉硬化）和恶性小动脉肾硬化，并伴有相应临床表现的疾病。目前临床治疗上需要采取综合治疗措施，给患者健康带来了较大的影响，同时给患者也带来了较大的心里负担和经济负担。因此，开发有效的防治高血压肾病的药物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种依帕司他的新用途。

为实现上述目的，本发明提供了依帕司他在制备防治高血压肾病药物中的应用。