[发明专利]胆固醇-泊洛沙姆-胆固醇三嵌段共聚物及其制备方法和应用

说明书

 

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及到一类泊洛沙姆衍生物的制备方法及其在药物传递系统中的应用。

 

背景技术

泊洛沙姆（Poloxamer）是一种经FDA批准的多功能药用辅料，商品名为普郎尼克（Pluronic），由聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（PEO-PPO-PEO）三嵌段构成，是一种两亲性的嵌段共聚物。随着亲水EO链和疏水PO链数目的不同，具有不同的亲水亲油平衡值（HLB）、临界胶束浓度（CMC）和油水分配系数（P）。由于泊洛沙姆具有无毒性、无抗原性、无刺激性、无致敏性、不溶血性、化学性质稳定等特点，其在医药领域已有很长的研究历史。

泊洛沙姆通常用作乳化剂、增溶剂、药物稳定剂、固体分散体载体、软膏剂及栓剂基质、透皮吸收促进剂等，可以增加难溶性药物溶解度，提高药物稳定性，控制药物释放，提高药物的生物利用度。以其为载体材料的研究涵盖了胶束、囊泡、乳剂、纳米粒等液体微粒制剂及其冻干品，也涵盖了固体分散体、颗粒剂、胶囊剂、片剂、栓剂和凝胶剂等固体和半固体制剂。

由于泊洛沙姆具有亲水的PEO长链，使其作为载体材料时具有立体稳定性作用，能够有效阻止含药微粒被巨噬细胞吞噬，从而延长制剂在体内的循环时间。Jackson等制备了四种聚合物微球，并用泊洛沙姆407（F127）处理，结果发现，F127能够有效阻止进入体内的微球被血浆蛋白吸附和免疫球蛋白（IgG）调理，使微球免于被白细胞或单核细胞吞噬，进而降低由此引起的炎症反应。（Jackson, J.K., et al., Neutrophil activation by plasma opsonized polymeric microspheres: inhibitory effect of Pluronic F127. Biomaterials, 2000. 21(14): p. 1483-1491）。

近年来人们还发现，泊洛沙姆不仅可以作为微储库用于药物的靶向递送，以其制备的胶束给药系统还具有逆转肿瘤多药耐药（Multidrug resistance，MDR）的作用。（Kabanov, A.V., E.V. Batrakova, and V.Y. Alakhov, Pluronic^? block copolymers for overcoming drug resistance in cancer. Advanced drug delivery reviews, 2002. 54(5): p. 759-779）（Zhao, L., et al., Curcumin loaded mixed micelles composed of Pluronic P123 and F68: Preparation, optimization and in vitro characterization. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2012.97:p.101-108）（Alakhova, D.Y., et al., Differential metabolic responses to pluronic in MDR and non-MDR cells: a novel pathway for chemosensitization of drug resistant cancers. Journal of Controlled Release, 2010. 142(1): p. 89-100）目前，Alakhov研究小组开发的载阿霉素的泊洛沙姆混合胶束制剂（SP1049C）已经进入了II期临床试验阶段，其处方为0.25 % Pluronic L61和2 % Pluronic F127，对于耐药肿瘤的治疗，效果十分显著。（Alakhov, V., et al., Block copolymer-based formulation of doxorubicin. From cell screen to clinical trials. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 1999. 16(1): p. 113-134）（Danson, S., et al., Phase I dose escalation and pharmacokinetic study of pluronic polymer-bound doxorubicin (SP1049C) in patients with advanced cancer. British journal of cancer, 2004. 90(11): p. 2085-2091）（Valle, J.W., et al., A phase 2 study of SP1049C, doxorubicin in P-glycoprotein-targeting pluronics, in patients with advanced adenocarcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction. Investigational new drugs, 2011. 29(5): p. 1029-1037）。