[发明专利]一种促进肿瘤干细胞分化的基因药物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗肿瘤的基因药物，尤其涉及一种促进肿瘤干细胞分化的基因药物及其应用。

背景技术

传统的肿瘤治疗方法包括化疗、放疗和手术等，但从临床的治疗效果来看，都不能彻底根治肿瘤。而且由于放、化疗的非特异性杀伤作用，对机体的毒性较大，而且长期使用会产生肿瘤组织的治疗耐受。手术对早期肿瘤病人疗效明显，但由于很多肿瘤发现晚，无法实施，并且术后的复发和转移问题一直困扰着外科医生。如果抓住肿瘤细胞与正常细胞之间基因表达的不同，采用病毒介导转染的方法，调整肿瘤细胞内基因的表达，通过调控生理功能的方式，特异性地达到抑制肿瘤细胞的目的。这种所谓基因治疗的方法具有效率高、特异性强以及对正常组织毒性低的优点。自1990年美国NIH开展世界第一个基因治疗临床试验以来，在此后的十几年间，基因治疗作为一个给人类带来巨大希望的全新领域，其研究蓬勃发展，备受瞩目。截至目前，已有1020项基因治疗的临床试验在全世界5大洲23个国家开展。2004年，世界第一个肿瘤基因治疗药物在中国深圳诞生，使基因治疗作为一种新疗法应用于临床成为现实，使世界基因治疗的发展进入了一个新阶段。

为了开拓肿瘤治疗的基因药物，国际上多家知名的实验室正在积极研究肿瘤干细胞的生物学特性，寻找肿瘤干细胞特异性的标志物，探索干性维持及耐药机制，筛选小分子或者抗体试图来阻断肿瘤干细胞自我更新与耐药的关键分子或者通过肿瘤疫苗的方法特异性地清除肿瘤干细胞。Yang等报道用microRNA145可以有效地诱导CD133阳性脑肿瘤干细胞的分化，降低CD133,Oct4和SOX2等干细胞相关基因的表达，并且显著地抑制ABC转运蛋白（MDR1，ABCG2和ABCB5）和抗凋亡蛋白(BCL2和BCL-xl)的表达，从而大大提高肿瘤细胞对化疗药物temozolomide的敏感性（Yang YP,Chien Y,Chiou GY,Inhibition of cancer stem cell-like properties and reduced chemoradioresistance of glioblastoma using icroRNA145with cationic polyurethane-short branch PEI.Biomaterials.2012Feb;33(5):1462-76.）。Ying等的实验用维甲酸诱导脑肿瘤干细胞分化也得到了类似的结果（Ying M,Wang S,Sang Y,et al.Regulation of glioblastoma stem cells by retinoic acid:role for Notch pathway inhibition.Oncogene.2011Aug4;30(31):3454-67.），一系列的实验证明诱导肿瘤干细胞的分化是克服耐药性，清除肿瘤干细胞的一条行之有效的途径，但目前无重大突破。

Nell-1是由Watanabe率先克隆的成骨基因，其基因编码一个三聚体分泌蛋白，在种间具有高度保守性。加州大学洛杉矶分校口腔学院的Dr,Kang Ting发现该基因与颅缝早闭有关，在一定的条件下具有促进成骨分化的作用。另外，Nell-1基因还能促进骨髓间充质干细胞分化。最近研究发现Nell-1具有“抑癌基因”的生物学功能。但由于Nell为成骨基因，国内外对其的研究大多集中在它的骨分化相关功能上，至今还没有有关Nell-1促进肿瘤干细胞分化的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种促进肿瘤干细胞分化的基因药物，可有效诱导肿瘤肝细胞的分化，提高药物敏感性。

本发明的第一个目的是提供一种促进肿瘤干细胞分化的基因药物，所述基因药物包括一种目的基因为Nell-1基因的重组体。

其中，所述重组体的载体为表达质粒或病毒载体，优选为病毒载体。

其中，所述病毒载体选自腺病毒载体、单纯疱疹病毒载体、反转录病毒载体、腺伴随病毒载体、慢病毒载体中的一种，优选为腺病毒载体。

其中，所述肿瘤为脑肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、食道癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌、骨癌和肺癌中的一种或几种。

优选地，所述肿瘤为脑肿瘤，例如胶质瘤等。

优选地，本发明的基因药物还可以包括药学上可接受的载体。

优选地，所述基因药物为注射剂、喷雾剂或粉针剂等，最优选为注射剂。

本发明的基因药物可以单独使用，也可以与其他药物合并使用。

本发明的第二个目的是提供一种上述基因药物在制备增强化疗疗效的药物中的应用。