[发明专利]氟氯西林钠无定形晶型物的制备方法

说明书

本案申请为申请日2011年6月17日，申请号2011101650164     ，发明创造名称为：氟氯西林钠无定形和三种多晶型物的制备方法   的分案申请。

技术领域

本发明涉及氟氯西林钠无定形晶型物和三种多晶型物的制备方法。

背景技术

氟氯西林钠[化学名称： (2S, 5R, 6R) -6-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-1,2-恶唑-4-甲酰]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐]已知为一种半合成青霉素类抗菌药。同种药物采用不同的溶剂，结晶工艺结晶使生成的晶体具有不同的空间结构，我们称之为药物多晶现象。药物多晶一般认为有四种类型：构象多晶型、构型多晶型、色多晶型、假多晶型。晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象多晶型，多数药物的晶型均属此类。晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型多晶型。药物在不同的溶剂中结晶时，形成不同颜色的晶体，这是由于晶型不同，光学性质亦不同，从而产生了不同的颜色，这种晶体称为色多晶型。药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物，称假多晶型，亦称为溶剂加成物。已知许多有机化合物一般都有多晶型物，这取决于重结晶溶剂的种类，重结晶温度，压力等因素的差异。

氟氯西林钠原料药经分析是有无定形和未知晶型的混合物，溶解性质不稳定。

发明内容

本发明的目的是提供氟氯西林钠无定形和三种多晶型物的制备方法。

一、氟氯西林钠晶型I-III和无定形的制备方法为：

将氟氯西林钠原料药1-2g溶于10-20mL有机溶剂中，磁力搅拌，在50-55℃条件下加热0.5h后趁热过滤，收集滤液，室温冷却析晶，待晶体析出后收集晶体并50℃恒温干燥，干燥12小时后常温密封保存在干燥器中；

所述的有机溶剂为异丙醇、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、甲醇和四氢呋喃中的一种。

二、氟氯西林钠晶型I-III和无定形的特征为：

1、氟氯西林钠晶型I的特征：

在差示扫描量热分析曲线中，60°C存在吸热峰；在约65°C有放热峰；在

165°C有晶型转变和熔化峰；在210°C有分解峰；在X-射线粉末衍射中，在2θ=19.3375°有最强衍射峰（I/I₀=100），在2θ=6.799；15.0499；21.1936°处也有较强衍射峰； 在红外光谱中大约783；901；1250；1340；1500；1600；1770；2980；3370；3520cm^-1有特征吸收。

2、氟氯西林钠晶型II的特征：

在差示扫描量热分析曲线中，40°C和100°C存在吸热峰；在约65°C有放

热峰；在145°C和165°C有晶型转变和熔化峰；在210°C有分解峰；在X-射线粉末衍射中，在2θ=8.9858°有最强衍射峰（I/I₀=100）； 在红外光谱中大约785；899；1330；1400；1510；1600；1670；1770；3370cm^-1有特征吸收。

3、氟氯西林钠晶型III的特征：

在差示扫描量热分析曲线中，65°C存在吸热峰；在约150°C有放热峰；在

170°C和190°C有晶型转变和熔化峰；在230°C有分解峰；在X-射线粉末衍射中，在2θ=6.4951°有最强衍射峰（I/I₀=100）； 在红外光谱中大约781；899；1250；1330；1410；1500；1610；1660；1770；3370；3510cm^-1有特征吸收。

4、氟氯西林钠无定形的特征：

在差示扫描量热分析曲线中，25°C存在吸热峰；在约150°C有放热峰；在

180°C有熔化峰；在220°C有分解峰；在X-射线粉末衍射中没有晶体衍射峰，在2θ=10-30°处存在无定形特征馒头峰；在红外光谱中大约787；899；1250；1400；1450；1510；1600；1660；1740；3400cm^-1有特征吸收。

本发明制备的无定形和三种多晶型氟氯西林钠在中性环境(pH=6.8)中均具

有较高的溶解度，因而显示较高的生物利用度。

附图说明

图1为本发明氟氯西林钠晶型I的差示扫描量热分析(DSC)曲线。